Behandling af kvalme hos akut indlagte patienter

Kvalme forekommer hyppigt hos både indlagte patienter og i befolkningen generelt og er forbundet med ubehag samt risiko for dehydrering og elektrolytforstyrrelser. Der foreligger ikke danske opgørelser, men i USA oplever mere end 50% af befolkningen at have kvalme i løbet af et år [1], og årligt henvender mere end otte millioner patienter sig i akutmodtagelsen med kvalme [2]. Der findes nationale behandlingsvejledninger for behandlingen af graviditetskvalme [3], postoperativ kvalme og opkastning (PONV) [4] samt kemo- eller stråleinduceret kvalme og opkastning (CINV og RINV) [5, 6]. For CINV og RINV er evidensen for behandlingen for nylig gennemgået i statusartikler i Ugeskrift for Læger [7, 8]. Hvad angår behandling af nyopstået kvalme af andre årsager hos akutte patienter, findes der imidlertid ingen nationale vejledninger. Denne statusartikel gennemgår evidensen for den farmakologiske behandling af kvalme hos akutte patienter, hvor årsagen er en anden end graviditet, transportsyge, PONV, CINV eller RINV.

MEKANISMER OG ÅRSAGER BAG KVALME OG OPKAST

Kvalme og opkast kan forekomme samtidig eller som enkeltstående symptomer [1, 9]. I hjernestammen findes brækcentret (nucleus tractus solitarius), der betegnes som en funktionel zone, som integrerer input fra flere forskellige steder (Figur 1). Brækcentret modtager input fra kemoreceptor-trigger-zonen (area postrema), som ligger i bunden af fjerde ventrikel uden for blod-hjerne-barrieren og derved kan aktiveres af cirkulerende endogene og eksogene stoffer. En del af brækcentret modtager også input fra gastrointestinalkanalen via vagusnerven. Desuden integrerer brækcentret stimuli fra hjernebarken, syns- og vestibulærapparatet [9]. Det er ikke altid, at årsagen til kvalme er kendt hos den indlagte patient. Af Tabel 1 fremgår årsager til kvalme, som kan være relevante at overveje hos den indlagte patient [1].

PRÆPARATER GODKENDT TIL BEHANDLING AF KVALME

Tabel 2 opsummerer lægemidler, som er godkendt til behandling af kvalme i Danmark, med deres tilgængelige formuleringer, pris [11] samt godkendte indikationer. Som det fremgår af tabellen, er der fem lægemiddelgrupper: D₂-antagonister (dopaminreceptorantagonister), 5-HT₃-antagonister, (serotoninreceptorantagonister), H₁-antagonister (førstegenerationsantihistaminer), neurokininreceptorantagonister og glukokortikoider. Kun to lægemidler – nemlig D₂-antagonisterne domperidon og metoclopramid – er godkendt i Danmark til behandling af kvalme, hvor årsagen er en anden end PONV, CINV, RINV eller transportsyge. Bindingssteder for de respektive lægemidler er illustreret i Figur 1.

BEHANDLING AF KVALME HOS AKUTte PATIENTER

Eksisterende litteratur

Der er begrænset evidens for behandling af kvalme, hvor årsagen ikke er graviditet, transportsyge, PONV, CINV eller RINV. Denne artikel er primært baseret på en gennemgang af syv randomiserede, kliniske studier, hvoraf fire [12-15] var inkluderet i et Cochranereview fra 2015 [2], mens de resterende er publiceret efter 2015 [16-18] (se Tabel 3). Studierne er udvalgt, da de: 1) inkluderede akut indlagte voksne patienter med kvalme og eventuelt opkast, hvor årsagen ikke var graviditet, transportsyge, PONV, CINV eller RINV, og 2) sammenlignede effekten af farmakologisk, kvalmestillende behandling mellem et lægemiddel, der er godkendt i Danmark, og enten placebo eller et andet lægemiddel, der er godkendt i Danmark.

I Cochranereviewet er evidensen gennemgået for behandling af kvalme og opkast med blandet ætiologi hos voksne i en akutmedicinsk sammenhæng [2]. Reviewet inkluderede otte studier med samlet set 952 patienter og konkluderede, at der ikke var evidens for, at et bestemt lægemiddel var bedre end de øvrige [2]. Nogle af studierne i Cochranereviewet undersøgte lægemidler, som ikke er tilgængelige i Danmark [19-21], eller sammenlignede forskellige doser af et bestemt lægemiddel (metoclopramid) [22].

Patientpopulationerne i de syv studier, som er inkluderet i denne artikel, varierede mellem 97 og 258 patienter akut indlagt på hospitaler i USA (n = 4), Australien (n = 2) og Iran (n = 1). Den formodede ætiologi bag kvalme og/eller opkast fordelte sig på følgende årsager: gastrointestinale sygdomme (gastroenteritis, nyresten, gastritis/øsofagitis, pankreatitis, tarmobstruktion, dyspepsi, ulcus, uspecificerede mavesmerter), infektioner (urinvejsinfektion, virus), alkohol- eller stofindtag, alkoholabstinenser, forgiftninger, ketoacidose, hovedpine, vertigo, traume, akutte kirurgiske tilstande eller anden ukendt årsag, hvoraf sidstnævnte udgjorde 6-38% af studiepopulationerne. Alle studier anvendte en visuel analog skala (VAS) på 0-100 mm for at vurdere sværhedsgraden af kvalme, typisk inden for 30 minutter efter administration af lægemidlet. Kun to studier havde et effektmål for opkastninger [14, 18]. Der er ikke fundet studier, der undersøger den kvalmestillende effekt af domperidon (D₂-antagonist) eller aprepitant (neurokininreceptorantagonist) hos akut indlagte patienter. På trods af dette er domperidon markedsført i Danmark til behandling af symptomer på kvalme og opkastning uden kendt årsag [23].

Kvalmestillende effekt

I fire studier har man sammenlignet intravenøs (i.v.) behandling med metoclopramid, ondansetron, prochlorperazin, promethazin eller droperidol med placebo (saltvand) [12-14, 16].

I de tre største studier (hhv. n = 163, n = 215 og n = 258), hvor man sammenlignede i.v. behandling med metoclopramid, ondansetron, droperidol, promethazin og placebo [13, 14, 16], var der ingen forskel i den kvalmestillende effekt blandt grupperne. Effekten varierede med en ændring i VAS på 22-30 mm for lægemidlerne og 16-24 mm for placebo [13, 14, 16]. I det sidste studie (n = 97) fandt man en signifikant bedre kvalmestillende effekt i gruppen, som blev behandlet med i.v. indgift af hhv. droperidol (55 mm) sammenlignet med metoclopramid (40 mm), prochlorperazin (41 mm) og placebo (39 mm) [12]. Der blev samtidig rapporteret flere bivirkninger, særligt en følelse af indre rastløshed også kendt som akatisi, i droperidolgruppen sammenlignet med metoclopramid- og placebogruppen [12]. I et ikkeplacebokontrolleret studie med akutte patienter med kvalme (n = 120) genfandt man ikke droperidols overlegne effekt sammenlignet med ondansetron på trods af, at den mindste klinisk relevante effekt var sat lavere (VAS > 8 mm) [17].

I et andet ikkeplacebokontrolleret studie har man sammenlignet i.v. indgift af ondansetron med metoclopramid til kvalmebehandling hos patienter med nyrestenssmerter (n = 180) [18]. Her fandt man signifikant bedre effekt af ondansetron på antallet af opkastninger, men ikke bedre kvalmestillende effekt. Samtidig var der store metodologiske problemer med studiet, herunder baselineforskelle i omfanget af smerter, hvor patienter i ondansetrongruppen havde betydelige færre smerter ved baseline og fik mindre morphin, hvilket kan have haft afgørende betydning for resultatet [18]. I det sidste studie (n = 120), som sammenlignede i.v. indgift af ondansetron med promethazin, fandt man ikke signifikant forskel på kvalme [15].

Samlet set havde alle grupper i de syv nævnte studier (inklusive placebogrupperne) en signifikant bedring af kvalme efter 30 minutter målt som en forskel i VAS > 16 mm sammenlignet med baseline.

Bivirkninger

Neurologiske bivirkninger, som inkluderer ekstrapyramidale symptomer – herunder bevægeforstyrrelser og akatisi – samt sedation, er kendte bivirkninger til behandling med D₂-antagonister [24-26], 5-HT₃-antagonister [27] og H₁-antagonister [28].

Bevægeforstyrrelser og akatisi

I 2013 indskærpede det Europæiske Lægemiddelagentur anvendelsen af metoclopramid grundet risikoen for bevægeforstyrrelser, ved at ændre den anbefalede dosis til maksimum 30 mg/dag for voksne og behandlingsvarigheden til maksimum fem dage. Knap halvdelen af spontant indberettede bivirkninger ved metoclopramidbehandling var bevægeforstyrrelser, og særligt ældre var i risiko for irreversibel tardiv dyskinesi efter langvarig behandling [23, 29]. I de gennemgåede studier er akatisi beskrevet hos patienter, der fik D₂-antagonister [12-14] og 5-HT₃-antagonister [13]. Der er ikke rapporteret signifikante forskelle i forekomsten af bevægeforstyrrelser blandt lægemidlerne anvendt i de nævnte studier, hvilket muligvis skyldes, at studierne var relativt små, og at det drejede sig om korttidsbehandling med kort opfølgning (mellem 30 minutter og 48 timer).

Sedation

I to studier fandt man signifikant højere forekomst af sedation ved behandling med hhv. promethazin (sammenlignet med ondansetron) [15] og droperidol (sammenlignet med ondansetron og placebo) [16]. I et tredje placebokontrolleret studie fandt man ikke signifikant forskel i sedation mellem grupperne, men forekomsten af mild og moderat sedation var højere i metoclopramid- og promethazingruppen sammenlignet med ondansetron- og placebogruppen [13].

QT-forlængelse

Forlænget QT-interval er en kendt bivirkning til behandling med D₂-antagonister [24-26], 5-HT₃-antagonister [27] og H₁-antagonister [28]. QT-forlængelse optræder dosisafhængigt ved behandling med ondansetron [27]. Ved metoclopramidbehandling er risikoen for QT-forlængelse større ved i.v. administration og hos ældre [24]. I særligt udsatte patientgrupper, som f.eks. patienter med medfødt eller kendt forlænget QT-interval, patienter i samtidig behandling med andre QT-forlængende lægemidler eller med ukorrigerede elektrolytforstyrrelser, bør metoclopramid [24], ondansetron [27] og promethazin [28] anvendes med forsigtighed, mens droperidol [25] og domperidon [26] er kontraindicerede. I de gennemgåede studier er forekomsten af QT-forlængelse ikke rapporteret.

Optimering af anden behandling

Af det tidligere omtalte Cochranereview fremgår det, at over en bred kam er antiemetiske lægemidler ikke bedre til behandling af kvalme hos akut indlagte patienter end placebo, når der samtidig gives i.v. væskebehandling. I alle placebokontrollerede studier var der en signifikant placeboeffekt (gennemsnit på –26 mm målt vha. VAS), når der samtidig blev givet 500-1.500 ml væske i.v. [12-14, 16]. I det største placebokontrollerede studie (n = 258), der undersøgte forskellen på i.v. behandling med ondansetron, metoclopramid og placebo, blev patienterne sideløbende opstartet i behandling med 0,9% saltvandsopløsning 250 ml/time [14]. Her konkluderede man – grundet en sammenlignelig klinisk relevant effekt hos de aktivt behandlede og placebobehandlede samt risikoen for potentielle bivirkninger hos de aktivt behandlede – at man bør initiere væsketerapi, før man eventuelt anvender antiemetika [14].

KONKLUSION

Vores gennemgang af randomiserede kliniske studier indikerer, at antiemetika, der i Danmark er godkendt til behandling af kvalme og opkastninger, har en behandlingsmæssig effekt på placeboniveau hos akutte patienter med kvalme af en anden årsag end graviditet, PONV, CINV eller RINV. D₂-antagonister (f.eks. metoclopramid, domperidon og droperidol) medfører generelt flere bevægeforstyrrelser og akatisi end 5-HT₃-antagonisten ondansetron. Sedation ses i højere grad som bivirkning til både H₁-antagonister og D₂-antagonister. QT-forlængelse er beskrevet for alle lægemiddelgrupper. Samlet set indikerer denne gennemgang, at i.v. væsketerapi og behandling målrettet den udløsende årsag til kvalme er førstevalg ved behandling af kvalme, som ikke skyldes transportsyge, anæstesi, kemo- eller stråleterapi. Hvis man ønsker at anvende et antiemetikum til denne gruppe af patienter, har ondansetron det mest favorable forhold mellem bivirkninger og pris.