Skip to main content

Fra mental retardering til målrettet behandling ved fragilt X-syndrom

Aia Elise Jønch1, 2, Susanne Timshel3, Jytte Merete Carlsen Lunding1, Karen Grønskov4, 5, 6 & Karen Brøndum-Nielsen7

22. dec. 2014
12 min.

I 1943 beskrev lægerne Martin & Bell en stor familie med X-bundet mental retardering [1]. Det skulle senere vise sig at dreje sig om det, vi i dag kender som fragilt X-syndrom (FXS), der er den hyppigste arvelige form for psykisk udviklingshæmning [2]. Diagnosen var i mange år baseret på forekomsten af en særlig konstriktion eller fragile site på X-kromosomet observeret ved cytogenetisk analyse af Lubs i 1969 [3].
I 1991 lykkedes det at klone fragilt X mental retardation 1-genet (FMR1) [4], og få år efter blev genets protein fragilt X mental retardation-protein (FMRP) beskrevet. Herefter fulgte studier, der har ført til afgørende viden om proteinets funktioner og de patofysiologiske mekanismer, der indgår i FXS. På baggrund af denne viden har det været muligt at udvikle farmakologiske behandlingsforsøg, som var målrettet til personer med FXS. FXS er således på vej som en model for målrettet behandling inden for genetisk medicin, hvilket er defineret som studiet af genetiske mekanismer, herunder den genetiske baggrund for sygdommen samt udvikling af genetiske test og behandling. Denne artikel giver en status på ny viden om syndromet, herunder nye behandlingsmuligheder.

EPIDEMIOLOGI

Prævalensen af FXS er 1:4.000-7.000 drenge og 1:7.000-15.000 piger [2, 5]. Tallene er baseret på ekstrapolationer fra undersøgelser af selekterede grupper, og nogle forfattere angiver, at hyppigheden er højere [5]. I Danmark er der i Dansk Cytogenetisk Central Register siden 1980 registreret ca. 350 personer med FXS, hvilket formentlig er betydeligt lavere end det faktiske antal.

GENETIK

FMR1 er lokaliseret til Xq27.3, spænder over 39 kb genomisk DNA og har 17 exoner, der koder for det RNA-bindende protein FMRP. Ekspansionsmutationer af en trinukleotidsekvens (CGG-repeat), der er
lokaliseret i den utranslaterede 5’-ende af FMR1 og
er af forskellig størrelse, fører foruden FXS til to andre kliniske tilstande, som ses hos anlægsbærere, såkaldte præmutationsbærere.

I normalbefolkningen er området med CGG-repeats særdeles polymorft og indeholder normalt 6-44 CGG-repeats, som nedarves stabilt. Mere end 99% af patienterne med FXS har en ekspansion på over 200 CGG-repeats, hvilket benævnes en fuldmutation [6]. Den ledsages af abnorm metylering af promoterregionen, hvorved transkriptionen af FMR1 slukkes. Dette resulterer i betydelig nedsat eller helt ophørt produktion af FMRP, hvilket er årsagen til FXS [7].

Præmutationer med 55-200 CGG-repeats er ustabile og kan ved maternel transmission ekspandere til en fuldmutation i næste generation. Risikoen for
ekspansion er direkte korreleret til størrelsen (antal CGG-repeats) af den maternelle præmutation. Arve-gangen ved FXS adskiller sig fra andre X-bundne
tilstande, idet både mænd og kvinder kan være præmutationsbærere. Mandlige præmutationsbærere videregiver præmutationen til alle døtre, mens det kun er kvinderne, som kan få børn med FXS. I Figur 1
vises et eksempel på dette nedarvningsmønster i en
familie.

Præmutationsbærerne blev tidligere anset for at være raske, men har vist sig at have et spektrum af symptomer, der er forskellige fra FXS. Det drejer sig blandt andet om FXTAS, fragilt X-associeret tremor og ataksi-syndrom og FXPOI, fragilt X-associeret primær ovarieinsufficiens [8, 9].

DIAGNOSTIK AF FRAGILT X-SYNDROM

De mest karakteristiske fysiske træk ved FXS omfatter store udstående ører, et langstrakt ansigt, postpubertal makroorkidisme og hyperekstensible led [10].
De fysiske træk er til stede hos ca. 70% af personerne med FXS. Symptomerne er ikke særlig tydelige hos pigerne, hvilket kan vanskeliggøre og eventuel forsinke diagnosen. Desuden er de fysiske træk heller ikke altid tydelige hos drengene i barnealderen, hvorfor indikationerne for molekylærgenetisk undersøgelse for FXS er relativt vide (Tabel 1). En sikker diagnose stilles kun ved molekylærgenetisk undersøgelse af FMR1 ud fra en blodprøve eller i forbindelse med prænatal diagnostik ved undersøgelse af fosterceller f.eks. fra en moderkageprøve.

KLINISKE KARAKTERISTIKA VED FRAGILT X-SYNDROM

Kognitive træk

Børn med FXS har oftest forsinket sproglig og/eller motorisk udvikling samt hypotoni, men diagnosen stilles ofte først omkring treårsalderen eller senere på baggrund af den psykiske udviklingshæmning [10]. Generelt har alle mandlige patienter med en fuldmutation en grad af psykisk udviklingshæmning, som spænder fra mild til svær. Ca. 85% af mændene og 25-30% af kvinderne med FXS har en intelligenskvotient (IQ) under 70 [11]. Den gennemsnitlige IQ hos voksne mænd med FXS er 40-50, hvilket betyder, at deres mentale alder svarer til en 5-6-årigs [10, 12]. De mandlige patienter, som har FXS og en IQ over 70, såkaldte high-functioning males, har ofte en mosaiktilstand (kombination af metylerede og umetylerede
alleler), hvilket medfører en vis FMRP-produktion. Piger med FXS har typisk vanskeligheder med indlæring, opmærksomhed og målrettet adfærd. De har normal eller borderline-IQ, men deres symptomer kan være lige så udtalte som drengenes, afhængigt af inaktiveringsmønstret af X-kromosomerne [13]. Hos alle piger sker der tidligt i den embryonale udvikling en tilfældig inaktivering af det ene af de to X-kromosomer, således at kun det ene X er aktivt i cellerne.
X-kromosomet med en fuldmutation hos en pige/kvinde kan således være enten inaktiveret eller aktivt, med det resultat at cellen i nogle tilfælde har et normalt udtrykt FMR1. Dette er forklaringen på, at ca. halvdelen af kvinderne med en fuldmutation er normale eller mildt afficerede.

Adfærd

Den første diagnose hos børn med FXS er ikke sjældent autisme, idet deres adfærd er karakteriseret ved vigende eller manglende øjenkontakt, repetitiv adfærd, viften med hænderne og manglende sociale færdigheder [14]. Ca. 30% af drengene og 6% af
pigerne med FXS opfylder da også diagnosekriterierne for infantil autisme, og yderligere ca. 30% har autisme spektrum-forstyrrelser [14, 15]. Øvrige karakteristiske psykiske træk kan omfatte attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) herunder let afledelighed, hyperaktivitet og impulsivitet samt skiftende humør m.fl. [12, 13, 15]. Pigernes adfærdsvanskeligheder er sædvanligvis mildere end drengenes, og de er især karakteriseret ved emotionelle problemer som generthed, (social) angst, selektiv mutisme og fobier [13].

MEDICINSKE TILSTANDE VED FRAGILT X-SYNDROM

Recidiverende otitis media, sinuitis og obstruktiv søvnapnø forekommer hyppigt. Desuden ses gastro-øsofageal refluks, der evt. kan resultere i trivselsproblemer [16]. Epilepsi rapporteres hos 10-40% og debuterer oftest i 4-10-årsalderen. Der er typisk tale om partielle komplekse anfald eller generaliserede anfald. Forløbet er sædvanligvis mildt med senere spontant ophør [16]. Mange børn med FXS har desuden søvnforstyrrelser, som tit bedres eller forsvinder helt med alderen [17].

Prader-Willi-fænotype

Hyperfagi og særligt overvægt forekommer hos mange yngre og ældre med FXS [18]. En lille gruppe af patienterne med FXS har en fænotype, der minder om den, man ser hos patienter med Prader-Willis syndrom (PWS). Symptomerne, som ses ved begge syndromer, inkluderer overvægt, hypogonadisme eller forsinket pubertet, hyperfagi, som typisk debuterer i 3-8-årsalderen, samt høj forekomst af autisme (ca. 70%) [14]. PWS skyldes manglende udtryk af paternelle gener fra et område på kromosom 15 (15q11-q13). Et gen, som er lokaliseret til PWS-regionen, som koder for proteinet CYFIP1, der interagerer med FMRP har i en undersøgelse vist sig at have nedsat ekspression ved FXS, hvilket muligvis er forklaringen på de overlappende symptomer, men dette er endnu uafklaret [19].

CENTRALNERVESYSTEMET OG MORFOLOGI

Forandringer af neuronernes udløbere, dendritic
spines,
er et af de mest karakteristiske neuroanatomiske fund ved FXS både hos patienter og i en dyremodel (FMR1-knockoutmus). Der ses en øget synapsedensitet og desuden et ændret forhold mellem modne og umodne synapser, hvilket tyder på, at den normale fjernelse ikke har fundet sted, og at modningen er forsinket [20]. De umodne synapser er lange, tynde og snoede, hvilket bl.a. medfører mindsket antal receptorer og dermed mangelfuld synapseaktivitet [21]. Figur 2 A og B viser henholdsvis en normal og en umoden FXS-synapse.

FMRP udtrykkes særligt i centralnervesystemet og testes. FMRP er et RNA-bindende protein, der regulerer translationen af andre gener ved synapserne. FMRP interagerer med en række proteiner samt med flere mikro-RNA’er og spiller derved en afgørende rolle i reguleringen af synaptisk plasticitet, transport, stabilitet og translation af specifikke mRNA’er [22-24]. Mangel på FMRP fører til øget translation af FMRP-bundne transkripter, hvilket indikerer, at FMRP normalt er en translationshæmmer. Ud fra in vitro-screeninger skønnes FMRP at være associeret med op til 4% af alle mRNA’er i hjernen [24]. Af stor vigtighed er FMRP’s regulering af gruppe 1-metabotropiske glutamatreceptorer, der omfatter mGluR1 og mGluR5 [25]. Ved FXS, hvor FMRP mangler, medfører øget aktivitet af gruppe 1-mGluR-receptorer en excessiv proteinsyntese og dermed øget synapseaktivitet (Figur 2A). FMRP fungerer således normalt som »bremse« på mGluR-receptorer [25].

MÅLRETTET BEHANDLING – NYE MULIGHEDER
FOR NEUROFARMAKOLOGISK BEHANDLING

I 2004 udviklede Mark Bear et al the mGluR theory of fragile X, der er baseret på observation af overaktiveringen af gruppe 1-mGluR-afhængig proteinsyntese hos mus, der mangler FMR1 (FMR1-knockoutmus) [25]. Dyreforsøg viste efterfølgende, at en nedlukning eller hæmning af mGluR5-receptorer kunne tilbagedanne og »kurere« en lang række symptomer og træk, der var forbundet med FXS-lignende fænotype i dyremodellen [26]. Den foreslåede mekanisme åbnede således op for potentielt målrettet behandling, og kliniske forsøg med mGluR5-receptorantagonister til mennesker blev indledt i 2009 [27]. Resultaterne af de første behandlingsforsøg forventes i nær fremtid. Området har haft stor bevågenhed med ekstensiv forskningsaktivitet. Dette har ført til en dybere forståelse af de neurobiologiske deficit ved FXS, og nye indsigter har åbnet op for andre potentielle behandlingsmuligheder, som er rettet mod forskellige molekylære funktioner; bl.a. afprøves gammaaminosmørsyre (GABA)B-agonister i øjeblikket også i et klinisk forsøg (Figur 2).

ØVRIG BEHANDLING

Behandlingen af FXS har hidtil været socialpædagogiske tiltag, som forsat bør have en central plads. En tidlig indsats inklusive pædagogiske rammer har en afgørende betydning for patienter med FXS, herunder simple tiltag og udstyr som f.eks. Boardmaker-
systemer (som skaber visuelt struktur og forudsigelighed over dagens aktiviteter) samt kugleveste- og
dyner m.fl. som led i behandling af sanseintegrationsdysfunktion. Symptomatisk medikamentel behandling kan være relevant i forhold til epilepsi, hyperaktivitet, ADHD, angst, søvnproblemer mv.

Behandlingsregimerne adskiller sig ikke fra behandling af børn og voksne, der ikke har FXS, generelt med undtagelse af diazepam, der kan have den modsatte virkning hos patienter med FXS.

KONKLUSION OG PERSPEKTIVER

De mangeartede symptomer og klinisk involvering hos både personer med fuldmutation og personer med præmutation gør fragilt X-mutationer til en udbredt familiesygdom med behov for indsats i flere generationer. Til barnet med FXS kan der være behov for en tidlig multidisciplinær indsats med fysioterapi, talepædagog, specialundervisning, adfærdsinterventioner m.m., som i den nære fremtid formentlig kan kombineres med neurofarmakologisk behandling.
Familien bør tilbydes genetisk rådgivning tidligt i
forløbet og informeres om mulighed for bl.a. prænatal diagnostik samt iværksættelse af udvidet familieudredning. Opgørelser viser, at 50% af familierne har nået at få endnu et barn, førend diagnosen stilles [28]. Mens vi venter på resultaterne af de kliniske
behandlingsforsøg, som er målrettet patienter med FXS, vil det være relevant at etablere et nationalt
centralt FXS-familieregister. Kendskab til »FXS-familierne« vil give mulighed for at sikre dem samme information om nye behandlingsmuligheder og opfølgning.

Danske FXS-resurser

Landsforeningen for Fragilt X Syndrom i Danmark: www.fragiltx.dk

Center for fragilt X, Klinikken Kennedy Centret, Rigshospitalet: www.kennedy.dk

Information om kliniske forsøg med fragilt X

www.clinlife.dk/Fragilt-X-syndrom,
www.clinicaltrials.gov

Korrespondance: Aia Elise Jønch, Center for fragilt X, Klinikken Kennedy
Centret, Juliane Marie Centret, Rigshospitalet, Gl. Landevej 7, 2600 Glostrup.
E-mail: aia.elise.joench@regionh.dk

Antaget: 22. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. februar 2014

Interessekonflikter: ingen.

Taksigelser: Tak til Jette Rasmussen for layout af figurer.

Summary

From intellectual disability to new treatment modalities of fragile X syndrome:

In 1943 a large family with X-linked mental retardation was described by Martin & Bell. This family had what we know today as fragile X syndrome, the most common inherited form of intellectual disability. Current knowledge about the specific gene, the encoded protein and the pathophysiological mechanisms involved has made it possible to develop pharmacological treatment trials. Fragile X syndrome therefore is on its way as model disorder for targeted treatments in genetic medicine, and this article reviews clinical and therapeutic aspects of the syndrome.

Referencer

LITTERATUR

  1. Martin JP, Bell J. A pedigree of mental defect showing sex-linkage. J Neurol
    Psychiat 1943;6:154-7.

  2. Crawford DC, Acuña JM, Sherman SL. FMR1 and the fragile X syndrome: human genome epidemiology review. Genet Med 2001;3:359-71.

  3. Lubs H. A marker chromosome. Am J Hum Genet 1969;21:231-44.

  4. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991;65:905-14.

  5. Hagerman PJ. The fragile X prevalence paradox. J Med Genet 2008;45:498-9.

  6. Maddalena A, Richards CS, McGinniss MJ et al. Technical standards and guidelines for fragile X: the first of a series of disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American
    College of Medical Genetics. Quality Assurance Subcommittee of the Laboratory Practice Committee. Genet Med 2001;3:200-5.

  7. Pieretti M, Zhang FP, Fu YH et al. Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell 1991;66:817-22.

  8. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000;97:189-94.

  9. Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome: molecular, clinical and neuroimaging correlates. Am J Hum Genet 2003;72:869-78.

  10. Hagerman RJ. Physical and behavioral phenotype. I: Hagerman RJ, Hagerman PJ, red. Fragile X syndrome: diagnosis, treatment and research. 3. udg.
    Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 2002:3-109.

  11. Loesch DZ, Huggins RM, Hagerman RJ. Phenotypic variation and FMRP levels in fragile X. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2004;10:31-41.

  12. Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE et al. Advances in the treatment of fragile X syndrome. Pediatrics 2009;123:378-90.

  13. de Vries BB, Wiegers AM, Smits AP et al. Mental status of females with an FMR1 gene full mutation. Am J Hum Genet 1996;58:1025-32.

  14. Harris SW, Hessl D, Goodlin-Jones B et al. Autism profiles of males with fragile
    X syndrome. Am J Ment Retard 2008;113:427-38.

  15. Wang LW, Berry-Kravis E, Hagerman RJ. Fragile X: leading the way for targeted treatments in autism. Neurotherapeutics 2010b;7:264-74.

  16. Berry-Kravis E, Raspa M, Loggin-Hester L et al. Seizures in fragile X syndrome: characteristics and comorbid diagnoses. Am J Intellect Dev Disabil 2010;115:461-72.

  17. Kronk R, Bishop EE, Paspa M et al. Prevalence, nature and correlates of sleep problems among children with fragile X syndrome based on a large scale
    parent survey. Sleep 2010;33:679-87.

  18. Raspa M, Bailey DB, Bishop E et al. Obesity, food selectivity, and physical activity in individuals with fragile X syndrome. Am J Intellect Dev Disabil 2010;115:
    482-95.

  19. Nowicki ST, Tassone F, Ono My et al. The Prader-Willi phenotype of fragile X
    syndrome. J Dev Behav Pediatr 2007;28:133-8.

  20. Irwin SA, Patel B, Idupulapati M et al. Abnormal dendritic spine characteristics in the temporal and visual cortices of patients with fragile-X syndrome: a quantitative examination. Am J Med Genet 2001;98:161-7.

  21. Grossmann AW, Aldridge GM, Weiler IJ et al. Local protein synthesis and spine morphogenesis: fragile X syndrome and beyond. J Neurosci 2006;26:7151-5.

  22. Muddashetty RS, Kelic S, Gross C et al. Dysregulated metabotropic glutamate receptor-dependent translation of AMPA receptor and postsynaptic density-95 mRNAs at synapses in a mouse model of fragile X syndrome. J Neurosci 2007;27:5338-48.

  23. Osterweil EK, Krueger DD, Reinhold K et al. Hypersensitivity to mGluR5 and ERK1/2 leads to excessive protein synthesis in the hippocampus of a mouse model of fragile X syndrome. J Neurosci 2010;30:15616-27.

  24. Brown V, Jin P, Cerman S et al. Microarray identification of FMRP-associated brain mRNAs and altered mRNA translational profiles in fragile X syndrome. Cell 2001;107:477-87.

  25. Bear MF, Huber KM, Warren ST. The mGluR theory of fragile X mental retardation. Trends Neurosci 2004;27:370-7.

  26. Dolen G, Osterweil E, Rao BS et al. Correction of fragile X syndrome in mice. Neuron 2007;56:955-62.

  27. Jacquemont S, Curie A, desPortes V et al. Epigenetic modification of the FMR1 gene in fragile X syndrome is associated with differential response to the mGluR5 antagonist AFQ056. Sci Transl Med 2011;3:64ra1?

  28. Bailey DB Jr, Skinner D, Sparkman KL. Discovering fragile X syndrome: family
    experiences and perception. Pediatrics 2003;111:407-16.