Medfødt hjertemisdannelse er den hyppigst forekommende fødselsdefekt og findes hos ca. 1% af befolkningen [1]. Betegnelsen medfødt hjertemisdannelse dækker over et spektrum af strukturelle misdannelser af hjertet, herunder septumdefekter, misdannelse af hjerteklapperne og misdannelse af hjertets udløbsdel. Mortaliteten og morbiditeten af medfødt hjertemisdannelse er variabel og afhænger af den enkelte defekt. Gennem de seneste 50 år er behandlingen af medfødt hjertemisdannelse løbende blevet forbedret, og i dag overlever mere end 95% af patienterne. Voksne patienter med hjertemisdannelse er således en patientgruppe, der vokser med over 500 personer om året.

Årsagerne til medfødt hjertemisdannelse er langt fra afdækkede. Der er generel enighed om en kompleks ætiologi, idet der er identificeret adskillige miljømæssige og genetiske faktorer. Genetiske faktorer synes at spille en signifikant rolle. Udvikling af nye metoder som array -baseret komparativ genomisk hybridisering ( array comparative genomic hybridization (arrayCGH)) har ført til identifikation af et stort antal genomiske kopivarianter (copy number variant (CNV)) i form af submikroskopiske deletioner og duplikationer, som er associeret med medfødt hjertemisdannelse. Den ny viden åbner op for nye diagnostiske muligheder og kan medvirke til at identificere nye sygdomsgener. Formålet med denne artikel er at redegøre for den nuværende viden om submikroskopiske kromosomforandringer ved medfødt hjertemisdannelse.

Artiklen er baseret på litteratursøgning i PubMed ved hjælp af kombinationer af følgende ord; congenital heart disease; congenital heart defect; chromosome; chromosome aberration; deletion; duplication; copy number variant; array CGH. Søgningen er suppleret med manuel gennemgang af søgeresultater (overskrifter og abstrakter blev gennemlæst med henblik på relevans for denne artikel). Kun artikler på engelsk blev inkluderet. På grund af Ugeskrift for Lægers pladsbegrænsning er der i denne artikel kun medtaget litteratur, der af forfatteren er skønnet at være særlig relevant for emnet.

Medfødt hjertemisdannelse ses som en del af sygdomsbilledet ved et antal mikrodeletionssyndromer [2-13] (Tabel 1 ). De hyppigst forekommende er 22q11.2-deletionssyndrom, 22q11.2DS (hyppighed 1:6-4.000) og Williams-Beuren syndrom (WBS) (hyppighed 1:7.500).

22q11.2DS (også kendt som DiGeorges syndrom, velo-cardio-facialt syndrom) er forbundet med et bredt og meget variabelt klinisk spektrum, herunder hjertemisdannelse (især Fallots tetralogi, afbrudt aortabue, pulmonal atresi, truncus arteriosus og ventrikelseptumdefekt), deformiteter af svælg og gane, hypokalcæmi og forsinket udvikling af sprog samt indlæringsvanskeligheder [11]. Varierende grader af immundefekter kan forekomme på grund af underudviklet thymus.

Størstedelen (90%) af 22q11.2DS-patienterne er heterozygote for en mikrodeletion, der inkluderer tre millioner basepar (3 Mb) på den lange arm af kromosom 22, der er beliggende i bånd 22q11.2. Omkring 7% af patienterne bærer en mindre deletion (1,5 Mb), der er beliggende inden for det samme område. Begge deletioner omfatter Tbx1 -genet, der koder for en transkriptionsfaktor, som spiller en central rolle under hjerteudviklingen. Mutation af Tbx1 -genet hos mus resulterer i hjertemisdannelser af samme type, som ses hos 22q11.2DS-patienter [14].

WBS er karakteriseret ved psykomotorisk udviklingshæmning, hjertemisdannelse (typisk supravalvulær aortastenose og pulmonal stenose), karakteristiske ansigtstræk og i nogle tilfælde hyperkalcæmi [5]. De fleste WBS-patienter er heterozygote for en 1,5-1,8 Mb deletion på kromosom syv, der er beliggende i bånd 7q11.23. Denne deletion omfatter 28 gener, heriblandt ELN -genet der koder for elastin. Dette gen menes at være ansvarligt for aortastenose hos WBS-patienter, idet punktmutationer i ELN kan resultere i familiær og sporadisk supravalvulær aortastenose [15].

I løbet af de seneste år er der identificeret et antal nye mikrodeletionssyndromer, hvor medfødt hjertemisdannelse er en del af sygdomsbilledet, herunder 1q21-deletionsyndrom [9], 1p36-deletionssyndrom [2], 2q37-deletionssyndrom [6], 8p23-deletionssyndrom [4], 9q subtelomerisk deletionssyndrom [13] og 17q21.31-deletionssyndrom [8] (Tabel 1).

Ligeledes er der identificeret patienter med duplikationer af samme region, som findes deleteret i visse mikrodeletionssyndromer. Blandt mikroduplikationssyndromerne er det endnu kun 22q11.2-duplikationssyndrom [16], der er associeret med hjertemisdannelse.

Den store udbredelse af ArrayCGH-analyse har ført til identifikation og præcis kortlægning af et stort antal submikroskopiske deletioner og duplikationer hos patienter, hvor medfødt hjertemisdannelse ses i kombination med andre medfødte defekter (Figur 1 ). Disse CNV'er kan identificeres blandt 17-25% af denne gruppe patienter [17, 18]. Da der hele tiden opdages nye syndromer, kan det ikke udelukkes, at fænotypen hos nogle af disse patienter i virkeligheden skal betragtes som sjældne syndromer.

Resultaterne fra to uafhængige studier har vist, at sjældne CNV'er også kan findes blandt patienter med umiddelbart isoleret hjertemisdannelse. Undersøgelser af 105 danske patienter med et bredt spektrum af hjertemisdannelser viste, at sjældne CNV'er kunne identificeres hos 18 patienter (17%) [19]. En undersøgelse af 114 patienter med Fallots tetralogi fra Boston viste, at de novo-CNV'er kunne identificeres hos 11 patienter (9,6%) [20].

Et betydeligt antal af de CNVer, der blev identificeret i den danske kohorte, var nedarvet fra en rask forælder, men er sjældent forekommende blandt befolkningen, idet de ikke blev identificeret blandt 700 kontroller. I forbindelse med undersøgelsen fra Boston fandt forskerne, at nogle af de CNV'er, der oprindeligt var identificeret som de novo, kunne genfindes som nedarvede fra raske forældre i en uafhængig kohorte af patienter med Fallots tetralogi. Resultaterne fra de to undersøgelser peger således på, at tilstedeværelsen af en sjælden deletion eller duplikation hos en patient ikke nødvendigvis er den eneste årsag, men nok snarere skal betragtes som en genetisk risikomarkør. Da der på nuværende tidspunkt kun er undersøgt ganske få patientkohorter, er det i dag ikke muligt at beregne en konkret risiko baseret på sådanne fund.

Samlet tyder de tilgængelige data på, at submikroskopiske kromosomforandringer spiller en betydelig rolle i forbindelse med medfødt hjertemisdannelse, især hvis barnet har andre medfødte misdannelser. Dette taler for, at arrayCGH-analyse med fordel kan inddrages i forbindelse med diagnostisk udredning hos patienter med hjertemisdannelse kombineret med andre misdannelser, idet påvisning af en mikrodeletion eller -duplikation kan have betydning for den genetiske rådgivning af familien. Ved isoleret hjertemisdannelse er den diagnostiske værdi ikke afklaret.

Endvidere ser det ud til, at specifikke kromosomområder i særlig grad er associeret med medfødt hjertemisdannelse (Figur 1). Genotype-fænotype-sammenligninger blandt patienter med overlappende CNV'er kan benyttes til at indkredse sygdomsloci samt identificere gener med betydning for medfødt hjertemisdannelse, og kan således bidrage til en forøget forståelse af sygdommen.

Summary

Chromosomal changes in congenital heart disease

Ugeskr Læger 2011;173(3):194-196

Congenital heart disease (CHD) affects 1% of the population. The aetiology of CHD is complex and largely unknown, comprising both environmental and genetic components. Recent progress in molecular cytogenetics has led to the identification of rare genomic copy number variants (CNVs) in a significant proportion of CHD patients. These novel results imply new diagnostic possibilities and may aid in the identification of novel disease genes.