Ph.d.-afhandlingen udgår fra Anatomisk Institut, Aarhus universitet. Alzheimers sygdom (AD) er karakteriseret ved ændret metabolisme af amyloid precursor protein (APP), hvilket fører til en øget produktion af β -amyloid (Ab). Ved høje in vivo-koncentrationer agregerer A β og danner de såkaldte senile plaques i hjernen. Denne mekanisme menes at være hovedårsagen til AD.

Vi undersøger her, hvilke funktionelle konsekvenser kronisk overproduktion af A β har på den del af nervesystemet, der anvender acetylkolin, med særligt fokus på A β -interaktion med den for kognitionen vigtige undergruppe af nikotinreceptorer kaldet alfa 7 ( α 7 nAChR). I forsøgene benyttes den transgene (TG) mus (APPSWE/PS1 Δ E9). I immunhistokemiske analyser er det påvist, at A β binder sig med høj affinitet til α 7 nAChR in vitro.

Den selektive α 7 nAChR agonist (SSR180711) fremmer koncentrationsevnen hos normale individer. Det er påvist, at SSR180711 øger udtrykket af Fos, som er genproduktet af C-fos i nucleus accumbens hos normale mus. Fos er en biomarkør for neuronal aktivitet. Vi viser, at SSR180711 resulterer i et højt udtryk af C-fos i nucleus accumbans hos normale mus og ikke har nogen effekt hos Tg-mus. Vi har yderligere undersøgt om aktivering af α 7 nAChR kan ændre long-term potentiation (LTP). Dette er gjort ved at teste effekten af SSR180711 hos normale og Tg-mus. Vores resultater viste, at nikotin eller SSR180711 kunne øge udtrykket af LTP hos normale mus og ikke havde nogen effekt hos Tg-mus. Dette kunne være et resultat af, at der er færre neuroner og synapser hos Tg-mus. Stereologiske undersøgelser har dog vist, at Tg-mus har et uændret antal af neuroner i CA-1 i forhold til Wt-dyr. Ligeledes har Tg-mus også et uændret antal synapser i CA-1 i forhold til Wt-dyr.

Den overordnede konklusion er, at A β interagerer med α 7 nAChR i hjernen, og at denne interaktion helt eller delvist blokerer receptoren. Data indikerer yderligere, at α 7 nAChR spiller en vigtig rolle ved AD, og at man i fremtidige kliniske studier, hvori der testes α 7 nAChR-agonister til AD, bør tage højde for mængden af A β i patienternes nervesystem.