Ph.d.-afhandlingen, som udgår fra Steno Diabetes Center og Aarhus Universitet, bygger på tre publicerede arbejder og et manuskript og fokuserer på genetiske og ikkegenetiske faktorers indflydelse på udvikling af fedme, type 2-diabetes (T2D) og insulinresistens.

I det første studie undersøgtes 750 fede og 795 slanke mænd for variation i den kodende del af small heterodimer partner (SHP). Fem forskellige mutationer, hvoraf en (G93D) var funktionel, blev fundet udelukkende blandt overvægtige.

I det andet studie undersøgtes 744 fede og 867 slanke mænd og 378 medlemmer fra 62 fede familier for variation i den kodende del af McKusick-Kaufman-syndrom (MKKS). Vi fandt fem varianter. R242S-mutationen kosegregerede om ikke komplet med almindeligt forekommende, dvs. ikkesyndrom fedme.

I det tredje studie undersøgtes ved hjælp af HapMap-assisteret variant selektion, Inter99-kohorten, det danske ADDITION-studie og T2D-patienter (i alt 15.734 personer) for mulige associationer mellem hyppige varianter i sterol regulatory element-binding factor 1 (SREBF1) og T2D. Vi fandt en association mellem SREBF1-varianter og en øget forekomst af T2D.

I det fjerde studie undersøgtes ikkegenetiske faktorers indflydelse på global array -genekspressionsmønster ved insulinresistens. Der blev foretaget måling af muskelgenekspression hos enæggede tvillinger, der var diskordante for insulinfølsomhed. Vi fandt ingen signifikante forskelle i den totale OXPHOS mitokondrielle genekspression mellem insulinfølsomme og insulinresistente tvillinger.

Studierne bidrager til ny indsigt i de molekylære patogeneser ved hyppigt udbredte metaboliske abnormiteter som fedme, insulinresistens ogT2D.