Patienter med kræftsygdomme gennemgår ofte en kombination af operativ behandling, stråleterapi og cytostatisk behandling. I takt med udviklingen af nye cytostatika bliver flere patienter tilbudt denne behandling. Nogle cytostatika er imidlertid nefrotoksiske, og behandling med disse stoffer kan resultere i såvel reversible som irreversible nyreskader. Det er kendetegnende for disse cytostatika, at de udelukkende udskilles renalt. Der er således flere grunde til at monitorere nyrefunktionen. Før behandlingen beregnes dosis af det enkelte stof udtrykt som arealet under kurven (AUC) (Calverts formel) [1-6]. Dette forudsætter kendskab til nyrernes glomerulære filtrationshastighed (GFR). Under behandlingen registreres eventuelle ændringer i GFR, og på baggrund heraf justeres dosis.

I Danmark bestemmes GFR altid før behandling med nefrotoksiske cytostatika. Er GFR normal, gives fuld dosis (dvs. intenderet 100% dosis), mens en nedsat eller faldende GFR udløser ændring i dosisstørrelse, -interval og evt. administrationsform [4]. GFR bestemmes ved plasma- clearance af 51 Cr-EDTA (kreatinin-ethylendiamintetraacetat). Metoden bygger på måling af stoffets elimination fra blodet og er meget pålidelig. Alternativt kan GFR bestemmes ved den renale kreatinin- clearance. Dette fordrer imidlertid kvantitativ opsamling af urin, hvilket er vanskeligt at gennemføre i praksis. Renal kreatinin- clearance kan estimeres (eGFR) uden urinopsamling, idet den udskilte mængde kreatinin ikke måles, men i stedet anvendes standardiserede resultater fra patienter af tilsvarende køn, alder og vægt. De to hyppigst anvendte metoder bygger på arbejder af henholdsvis Kampmann et al [7] og Cockcroft et al [8]. Endelig kan GFR vurderes alene på grundlag af plasmakreatinin-koncentrationen.

Formålet med dette retrospektive studie var at undersøge, om den pålidelige men også lidt besværlige 51 Cr-EDTA-plasma- clearance -metode kunne erstattes med en mere simpel vurdering af GFR enten ved den estimerede endogene kreatinin- clearance ad modum Cockroft (eGFR) eller blot ved koncentrationen af plasmakreatinin (Pkr). Vi har registreret ændringer i eGFR og Pkr samt ændringer i doseringen af de nefrotoksiske stoffer baseret på GFR bestemt med 51 Cr-EDTA-plasma- clearance -metoden. Resultaterne vil belyse, om en mere simpel metode til vurdering af GFR frem for 51 Cr-EDTA-plasma- clearance -metoden er i stand til at monitorere stoffernes nefrotoksiske effekt og sikre en korrekt dosering.

I 2005 fik 685 cancerpatienter på Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus udført tilsammen 1.142 bestemmelser af GFR med 51 Cr-EDTA-plasma- clearance -teknikken. For at følge udviklingen i GFR over tid inkluderede vi alle patienter, som i 2005 havde fået udført mindst fire GFR-bestemmelser.

Patienternes journaler blev gennemgået med henblik på registrering af køn, alder, højde, vægt, cancersygdom, debuttidspunkt for cancersygdom, evt. kronisk nyresygdom, kemoterapi (nefrotoksisk og ikkenefrotoksisk behandling), anden nefrotoksisk medicin (aminoglykosider, methotrexat, ciclosporin etc.), plasmakreatinin-koncentration og 51 Cr-EDTA-plasma- clearance.

Plasmakreatinin-analysen blev udført på Klinisk Biokemisk Afdeling, Århus Sygehus. Normalværdi for kvinder er 50-90 mikromol/l og for mænd 60-100 mikromol/l. eGFR ad modum Cockroft [8] blev beregnet på basis af plasmakreatinin samt køn, alder og vægt: eGFR = (140-alder) × vægt × konstant/kreatinin, (konstant = 1,23 for mænd og 1,04 for kvinder, kreatinin i mikromol/l).

Plasma- clearance af 51 Cr-EDTA- clearance (GFR) blev udført med en simplificeret teknik, som baserer sig på blot én blodprøve [9]. Til vurdering af, om GFR var normal eller nedsat, anvendte vi den korrigerede værdi, som blev beregnet i forhold til en standardoverflade på 1,73 m 2 [10]. I alle øvrige sammenhænge er såvel GFR som eGFR anført i ml/min, altså uden korrektion for overflade.

Statistik: Der blev anvendt korrelationsanalyse, regressionsanalyse, parret t-test, Students t-test samt hotelling-test (en variant af Students t-test).

I alt 48 patienter (35 mænd, 13 kvinder) med en gennemsnitsalder på 47 år (spændvidde 21-77 år) opfyldte undersøgelsens inklusionskriterier. De demografiske data fremgår af Tabel 1 . Størstedelen af patienterne var mænd under 50 år, og de hyppigste cancerformer var sarkom og blærecancer.

Patienternes vægt forblev uændret i hele perioden fra første til fjerde måling (75,8±2,2, 74,8±2,1, 75,0±2,1, 75,7±2,2) (kg, middelværdi ± standard error of mean (sem)).

Sammenhængen mellem 51 Cr-EDTA-plasma- clearance (GFR) og eGFR for alle målingerne fremgår af Figur 1 . Det ses, at eGFR i gennemsnit overvurderer GFR, og variationen er stor (R 2 = 0,678).

Figur 2 viser udviklingen i GFR, plasmakreatinin og eGFR fra første til fjerde måling. Middel-GFR faldt forholdsmæssigt over tid, mens plasmakreatinin faldt initialt for at stige lidt ved fjerde måling. Der var dermed ingen signifikant forskel mellem første og fjerde måling. Svarende til udviklingen i plasmakreatinin ses et spejlvendt forløb af eGFR med initial stigning efterfulgt af et fald ved fjerde måling, hvilket er udtryk for, at udviklingen i eGFR alene afspejles ved ændringer i plasmakreatinin, idet vægten ikke ændrede sig.

Forholdet mellem middel GFR og middel eGFR fra første til fjerde måling er illustreret i Figur 3 . Ved første måling blev værdierne for GFR og eGFR antaget at være ligeværdige og korrelerende. Ved de efterfølgende målinger blev forholdet mellem de to værdier lavere, hvilket er udtryk for, at eGFR overestimerer den sande GFR. Tendensen med overestimering af den sande GFR var ikke kun gældende for gennemsnittet for alle patienterne, men gjaldt også det enkelte individ.

Ved første måling havde 40 patienter (83%) normal GFR, og otte patienter (17%) havde let nedsat GFR. Ingen patienter havde moderat eller svært nedsat GFR. Ved sidste måling fandt vi normal GFR hos 29 patienter (60%), let nedsat GFR hos 17 patienter (35%) og moderat nedsat GFR hos to patienter (4%). Ingen patienter havde svært nedsat GFR. Hos 13 patienter (27%) var faldet i nyrefunktionen så stort, at det medførte ændring i doseringen/administrationen af behandlingen. Der var genemført dosisreduktion hos otte patienter og seponering hos fire patienter. Hos én patient ændrede man alligevel ikke behandlingen. Hvis vi i stedet for 51 Cr-EDTA- clearance -metoden havde anvendt eGFR, ville denne have indikeret et fald i GFR hos kun seks af de 13 patienter, og dosis var således ikke blevet ændret hos de øvrige syv patienter med et påviseligt og klinisk signifikant fald i GFR.

I Danmark er der en lang tradition for at bestemme GFR ved plasma- clearance af 51 Cr-EDTA efter intravenøs injektion af stoffet. Det er en pålidelig metode, da den alene bygger på bestemmelse af stoffets blodkoncentration og ikke på kvantitativ udskillelse i urinen. Det er dog en forudsætning, at patienten ikke har et ekspanderet ekstracellulærvolumen, f.eks. i form af perifere ødemer eller ascites, idet udskillelse af stoffet EDTA til disse rum vil blive medregnet i GFR, som derved bliver overvurderet [11]. Ved GFR-værdier over 30 ml/min kan man simplificere plasma- clearance -teknikken og kun udtage én blodprøve. Såfremt GFR er lavere end 30 ml/min, vil man supplere med bestemmelse af plasmakoncentration efter 24 timer. Ingen patienter havde GFR < 30 ml/min.

GFR bestemmes til tider ved den renale clearance af kreatinin, dvs. forholdet mellem udskillelseshastighed i urinen og plasmakoncentrationen. Dette fordrer opsamling af den producerede urin i et givet tidsrum (typisk 24 timer), hvilket i praksis viser sig at være vanskeligt. Kreatinin udskilles ikke blot ved glomerulær filtration, men også ved tubulær sekretion, hvilket medfører en overvurdering af GFR specielt ved lave GFR-niveauer, hvor sekretionen udgør en stigende andel af den samlede udskillelse.

I stedet for at opsamle urin og måle udskillelsen af kreatinin kan denne størrelse estimeres ved at anvende værdier fra tidligere undersøgelse af tilsvarende patienter mht. køn, alder og vægt. Dette giver et bedre mål for GFR end plasmakreatinin alene, idet plasmakreatinin ikke tager højde for forskelle i kreatininproduktionen i musklerne. Vi fandt, at eGFR overvurderede GFR, og at variationen mellem eGFR og GFR var stor (Figur 1). Desuden fandt vi, at hverken plasmakreatinin eller eGFR afspejlede ændringer i GFR under behandling med cytostatika. Havde vi anvendt eGFR i stedet for GFR, ville vi kun have registreret et fald i GFR, som krævede ændring i den kliniske behandling, hos seks patienter. Ved brug af GFR fandt vi et klinisk signifikant fald hos 13 patienter. Syv patienter ville således ikke have fået korrigeret dosis med deraf følgende risiko for yderligere påvirkning af nyrefunktionen.

At metoder, der er baseret på bestemmelse af endogent kreatinin uden urinopsamling ikke kan anvendes til monitorering af GFR hos onkologiske patienter i cytostatisk behandling, kan skyldes, at patienterne taber muskelmasse under denne behandling, hvilket afspejler sig i faldende kreatininkoncentration. Det bemærkes dog, at patienternes vægt ikke ændrede sig signifikant, men at dette ikke udelukker tab af muskelmasse, idet dette vægttab kan »kompenseres« ved øget fedtmængde.

Hovedparten af patienterne havde initialt normal GFR (83%). Undersøgelsen afspejler således en gruppe patienter med overvejende normal nyrefunktion, hvor nyrefunktionen med tiden påvirkes af den cytostatiske behandling, således at der ved fjerde måling var et fald i antallet af patienter med normal GFR (60%). Ingen af patienterne udviklede svært nedsat nyrefunktion under behandlingen, hvilket må tilskrives en sikker monitorering af nyrefunktionen og en relevant indsats i forhold til dosisreduktion og/eller skift i kemoterapi.

Sammenfattende må det anbefales fortsat at anvende plasma- clearance af 51 Cr-EDTA som undersøgelsesmetode til bestemmelse og monitorering af nyrefunktionen hos onkologiske patienter i cytostatisk behandling. Simplificerede metoder, som hviler på bestemmelse af plasmakreatinin, giver et usikkert mål for absolut GFR og er ikke anvendelige til at følge ændringer i GFR hos denne patientgruppe.

Summary

Monitoring renal function in patients treated with cytostatics

Ugeskr Læger 2008;170(45):3664-3667

Introduction: Some cytostatics, used in the treatment of cancer, are excreted by the kidneys and may be nephrotoxic. The glomerular filtration rate (GFR) represents a method for reliable assessement of the 51 Cr-EDTA plasma clearance before and during treatment with nephrotoxic drugs. The aim of this retrospective study was to evaluate whether this method could be replaced by a more simplified GFR estimate calculated from the creatinine plasma concentration.

Materials and methods: We included all patients who had had at least four GFR measurements in 2005 as part of their nephrotoxic cytostatic treatment. The estimated GFR (eGFR) was calculated from sex, age and weight, according to the Cockcroft formula.

Results: Forty-eight patients with a mean age of 47 years were included. 51 Cr-EDTA plasma clearance and eGFR showed a poor correlation (r 2 = 0,678). On average, GFR decreased from 95 ml/min to 80 ml/min from the first to the fourth measurement, whereas plasma concentration of creatinine and eGFR remained unchanged. In 13 patients (27%), the treatment dose was reduced due to a fall in GFR. Seven of these 13 patients would have continued their treatment unchanged, if the clinical decision had been based on eGFR.

Conclusion: Neither creatinine plasma concentration nor estimated GFR ad modum Cockcroft can be recommended for measurement of GFR in patients treated with nephrotoxic cytostatics.

Louise Brøndt Hartlev, Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C. E-mail: l_broendt@hotmail.com

Antaget: 14. maj 2008

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse: Tak til forskningsbioanalytiker Lene Elsebeth Nielsen for hjælp med færdiggørelsen af manuskriptet.

Litteratur

1. Ekhart C, de Jonge ME, Huitema AD et al. Flat dosing of carboplatin is justified in adult patients with normal renal function. Clin Cancer Res 2006;12:6502-8.
2. Springate JE. Ifosfamide metabolite chloroacetaldehyde causes renal dysfunction in vivo. J Appl Toxicol 1997;17:75-9.
3. Zaki EL, Springate JE, Taub M. Comparative toxicity of ifosfamide metabolites and protective effect of mesna and amifostine in cultured renal tubule cells. Toxicol In Vitro 2003;17:397-402.
4. Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V et al. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur J Cancer 2007;43:14-34.
5. Yao X, Panichpisal K, Kurtzman N et al. Cisplatin nephrotoxicity: a review. Am J Med Sci 2007;334:115-24.
6. Taguchi T, Nazneen A, Abid MR et al. Cisplatin-associated nephrotoxicity and pathological events. Contrib Nephrol 2005;148:107-21.
7. Kampmann J, Siersbaek-Nielsen K, Kristensen M et al. Rapid evaluation of creatinine clearance. Acta Med Scand 1974;196:517-20.
8. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
9. Groth S, Aasted M. 51 Cr-EDTA clearance determined by one plasma sample. Clin Physiol 1981;1:417-25.
10. DuBois D, DuBois EF. Clinical calorimetry. X. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch Intern Med 1916;17:863-71.
11. Rehling M, Stadeager C, Henriksen JH et al. Measurement of glomerular filtration rate in patients with ascites, I: Thomsen HS, Nally JP, Jr., Britton K, Frøkiær J, eds. Radionuclides in Nephrourology. København: FADL, 1998:114-18.