Anormal kollagenmetabolisme var én af de første teorier, der blev foreslået som årsag til udvikling af primære og sekundære hernier [1, 2]. Ideen kommer fra viden om sygdomme som Ehlers-Danlos syndromet, Marfans syndrom, cutis laxa og osteogenesis imperfecta [3]. Alle disse sygdomme er genetisk kollagenbetingede, og de arvelige mutationer er iden-tificeret [4-6]. Patienter, der lider af disse sygdomme, er alle kendetegnet ved, at de bl.a. har en velkendt højere risiko for hernieudvikling end baggrundsbefolkningen [3, 7-10].

Formålet med artiklen er at gennemgå den nuværende viden om kollagen og herniedannelse. Vi vil ligeledes give eksempler på sygdomme og tilstande, der er relateret til herniedannelse. Pga. de fysiske symptomer, som hernier medfører for den enkelte patient, og den økonomiske byrde hernier påfører sundhedsvæsenet årligt, er det vigtigt at afklare ætiologien og patogenesen bag herniedannelse for at kunne arbejde mod rationelle metoder til forebyggelse og behandling.

Der er søgt i Pubmed- og Cochrane-databaserne uden begrænsning af publikationstidspunktet og med søgeordene collagen, multiple, groin/inguinal/incisional hernia, Ehlers-Danlos, Marfans Syndrome, osteogenesis imperfecta, cutis laxa, genital prolapse. Der er medtaget oversigtsartikler og originalarbejder, der er publiceret på engelsk. Der er endvidere medtaget relevante referencer fra de fundne artikler.

Antallet af publicerede artikler om kollagenteorier og hernier er stadig ret begrænset. Når der søges i PubMed med søgeordene collagen og groin/inguinal/incisional hernia, returneres 159 publicerede arbejder (10 oversigtsartikler), mens søgeordene groin/inguinal/incisional hernia i sig selv giver over 12.000 publicerede arbejder (827 oversigtsartikler).

Overordnet kan hernier opdeles i interne og eksterne. De interne hernier omtales ikke nærmere i denne artikel. De eksterne opdeles videre efter anatomisk lokalisation i periinguinale, der omfatter det direkte, indirekte og femorale hernie, samt i ventrale, der bl.a. omfatter det incisionale, umbilicale, paraumbilicale og epigastrielle hernie, samt nogle sjældnere typer, der ikke omtales yderligere. Hvis der i opdelingen fokuseres på mekanismen, hvorpå hernier kan opstå, opdeles i primære og sekundære.

Hernier og operationer af disse er hyppigt forekommende. I årene 2006 og 2007 blev der i Danmark både privat og offentligt opereret 20.772 inguinale hernier, og fra midten af 2006 til slutningen af 2007 blev der foretaget 4.209 ventral-hernieoperationer [11]. I USA alene regner man med, at op til 500.000 nye hernier opstår årligt [12].

Disse tal siger dog ikke noget om, hvor mange incisionalhernier der opstår som komplikation til abdominalkirurgi. Incidensen af incisionale hernier efter abdominal kirurgi har været nogenlunde stabil det sidste årti med en rapporteret incidens på 2-11%, uanfægtet at kirurgiske metoder og teknologiske modaliteter er blevet mere raffinerede [12]. Helt op til 15% af disse incisionalhernier kan være besværlige at lukke med suturer alene, og der er rapporteret om recidivfrekvenser på op til 50% ved lukning med sutur uden anvendelse af net [13]. Se eksempelvis Figur 1 . Flum et al [14] viste dog i deres studie af reoperationer af incisionalhernier i USA, at mesh -kirurgi ikke nedsætter recidivraten, men blot udskyder denne 2-3 år i forhold til suturlukningen. Dette fund er dog ikke bekræftet i andre studier.

Der er rapporteret recidivrater på op til 10% ved primære hernier og 24-58% ved sekundære hernier, når disse lukkes med sutur. Disse tal har været stabile i over 50 år [14-16]. Forsøg på at optimere recidivresultaterne ved at ændre incisionens længde og -orientering, samt flere andre metoder har ikke signifikant kunnet ændre resultaterne. Mesh -kirurgi har som eneste modalitet kunnet reducere recidivraten [17].

Den høje rate af incisionalhernier og disses endnu mere foruroligende recidivrate har ledt til hypotesen, at incisionalhernier grundlæggende er tegn på en biologisk bindevævssygdom [18].

Epidemiologiske data indikerer, at ætiologien bag hernie-dannelse er kompleks. Man må forvente, at der ikke er en monokausal genetisk årsag, men at det drejer sig om en serie genetiske mutationer, der gør individer modtagelige i kom-bination med miljømæssige belastninger [18]. Det har indtil videre ikke været muligt at lokalisere mutationer, der direkte påvirker hernieudviklingen [19].

Tidligere mente man, at faktorer som hoste, overvægt, obstipation, benign prostatahypertrofi, graviditet og ascites var patogenetiske for primær herniedannelse [18]. Nu menes det, at disse faktorer ofte er til stede ved primære hernier uden nødvendigvis at forårsage dem [18, 20]. Eksogene faktorer, der lægges mere vægt på i dag, er medikamenter som Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-hæmmere og statiner, der har en påvist negativ effekt på kollagensynteseraten [21]. Rygning intefererer med C-vitamins positive krydsbinding af kollagen og er også mistænkt for at forhøje hernierisikoen ved at øge nedbrydningen af bindevævet [11, 21]. Underernæring og mangeltilstande med vitaminerne C, A, B 1 , B 2 , B 6 samt zink, kobber og albumin er vist at give en dårligere heling og dermed en øget risiko for udvikling af hernie [14, 22]. Ud over disse faktorer har patienter med kollagensygdomme som Ehlers-Danlos syndrom, Marfans syndrom, osteogenesis imperfecta og cutis laxa en større risiko for herniedannelse og -recidiv efter operation [23-25].

Risikofaktorer som tab af mekanisk integritet i den strukturelle del af abdominalvæggen, suboptimal lukketeknik, sår-infektion, præoperativ hypotension, anæmi, kortikosteroid-terapi og underernæring disponerer alle til udvikling af sekundære hernier [22, 26]. Dog viser flere undersøgelser, at på trods af disse risikofaktorer, ser det ud til, at de overvejende årsager til sekundær herniedannelse er biologisk afhængige [3]. Allerede i 1987 fandt man, at alder i sig selv var en risikofaktor for sekundær hernieudvikling [27]. Årsagen til dette er sandsynligvis, at kollagen type I/III-ratioen i huden mindskes efter 60-års alderen samtidig med, at indholdet af elastin i bindevævet reduceres [27].

Af alle kroppens bindevævskomponenter er det kun kollagen, der har sufficient mekanisk styrke til at støtte helede ar og uskadet hud. Der er p.t. fundet 29 forskellige undertyper af kollagen, og de dannes alle i fibroblaster [28]. Kollagen er et rigidt 300 nm langt og 1,5 nm bredt molekyle, der består af tre individuelle polypeptidkæder, som danner en trippelhelix. En stor del af molekylet er dannet af aminosyrer, og ved tilstedeværelse af bl.a. oxygen og kobber samles de enkelte aminosyrer til et prokollagenmolekyle. Dette opbevares i fibroblasterne og udskilles ved stimuli [28, 29].

Når prokollagenet secerneres fra fibroblasterne, omdannes det til kollagen i den ekstracellulære matriks (ECM) via spaltning af matriksmetalloproteinaser (MMP), som er enzymer, der regulerer elementerne i ECM. Der er fundet øgede MMP-niveauer i kroniske sår hos patienter med dårlig heling samt i deres hudfibroblaster [30]. Det er vist, at applikation af en MMP-hæmmer har resulteret i signifikant forøget mekanisk styrke i sår dog uden at øge mængden af kollagen [31].

Kollagen er den primære substans i ECM og udgør 70-80% af ECMs tørvægt. Type I-kollagen og type III-kollagen udgør tilsammen 95% af al kollagen i kroppen og forekommer normalt i forholdet 4:1 [7, 29, 32, 33]. Type I/III-forholdet dikterer brudstyrken af en kollagenstreng i form af diametertykkelse og arkitektur [28]. Under normal fysiologisk intakt sårheling produceres initielt type III-kollagen, der ikke er mekanisk stærkt. Dette erstattes så senere af type I-kollagen, der er den mekanisk stærke type. Type I-kollagen er dominerende i modne stærke sår, og type III-kollagen findes i starten af sårhelingsprocessen, hvor såret er svagt [34]. Kliniske studier har vist, at kollagen type I/III-ratioen er forstyrret hos patienter med recidiverende hernier og incisionalhernier [7, 27, 32, 34-37].

Siden 1984 har man vidst, at der er en sammenhæng mellem abdominale aortaaneurismer (AAA) og hernieudvikling, men den præcise relation er dog endnu ikke klarlagt [38, 39]. Takagi et al [40] kunne i 2007 vise, at kollagen type I/III-ratioen var nedsat hos patienter med AAA. Der er rapporteret incisionalhernierater så høje som 31% efter abdominale midtlinjesnit pga. AAA-kirurgi [41, 42] mod 2-11% hos en kontrolgruppe med patienter uden AAA [12]. Studier har også vist, at 19-41% af patienter med AAA har inguinalhernier mod 5-20% i kontrolgruppen, og at patienter med AAA har større risiko for at opleve recidiv af deres hernier efter operation [37, 43].

Stumpf et al [44] fandt i 2001, at der var en signifikant sammenhæng mellem nedsat kollagen type I/III-ratio og udvikling af colondivertikler. Dette skyldes en nedsat produktion af type I-kollagen. Det er ligeledes vist, at patienter med Ehlers-Danlos syndromet og Marfans syndrom har en øget forekomst af colondivertikler [44-46]. Ehlers-Danlos syndromet (EDS) er en arvelig kollagensygdom, der er forårsaget af defekt kollagensyntese [5]. EDS er klinisk karakteriseret ved hyperekstensiv hud, øget ledslaphed, øget hudsårbarhed, anormal arvævsdannelse og vaskulære komplikationer. Det er vist, at EDS-patienter med gastroentestinale anastomoser hyppigere får lækage, samt at EDS-patienter har øget risiko for at udvikle recidiv efter deres hernieoperation [47]. I 2005 viste Stumpf et al [48], at patienter med en nedsat kollagen type I/III-ratio havde en øget risiko for at få anastomoselækage. I 1997 viste Liem et al [24] at patienter, der lider af EDS, har en øget forekomst af inguinal hernier.

Studier, der omhandlede kvindelige patienter med stress-urininkontinens, har vist, at disse kvinders type I-kollagen er reduceret med 53% i forhold til kvinder, der ikke lider af stress-inkontinens. Deres type I/III-kollagenratio er dermed nedsat [49].

Det har endnu ikke været muligt at associere en specifik nedsat mængde type I-kollagen med urogenitalt prolaps. Det lykkedes dog Söderberg et al i 2004 at påvise, at unge kvinder med genitalt prolaps ofte samtidig havde stressinkontinens, og at kvinderne havde en uspecifik nedsat kollagenmængde i deres ECM [50]. Kvinderne med genitourinær prolaps havde også en øget MMP-forekomst [9, 10, 51, 52].

Cutis laxa (CL) er en sjælden bindevævssygdom med et reduceret systemisk elastinindhold i ECM. Man har fundet, at patienter med CL overekspresserer type III-kollagen, hvorfor deres type I/III-kollagenratio bliver nedsat [53].

Osteogenesis imperfecta er en arvelig sygdom med muta-tioner i gener for type I-kollagen. Patienterne lider ud over deformiteter i tænder og knogler af en øget forekomst af hernier [25]. Disse patienter har ligeledes en nedsat produktion af type I-kollagen og dermed en nedsat kollagen type I/III-ratio.

Der foreligger evidens for, at messenger-RNA type I/III-ratioen og type I/III-kollagenratioen er nedsat i hud, fascie, herniesæk og hudfibroblaster hos patienter med direkte- og in-direkte ingvinalhernier, incisionalhernier, recidiverende in-cisionalhernier og recidiverende inguinalhernier [7, 8, 32, 35, 36, 54]. Se Figur 2 . Ifølge Zheng et al [35] skyldes den ændrede kollagenratio dog ikke, at produktionen af type I-kollagen nedsættes, men derimod at produktionen af type III-kollagen stiger forholdsvis mere. Det blev vist allerede i 1985 [55], at type I/III-ratioen ikke kun påvirkes på proteinniveauet, men også på genniveauet.

ECM indgår i en kontinuerlig proces med nedbrydning af det opbyggede materiale via MMP'er. Studier, der fokuserer på MMP'ers rolle i primær hernieudvikling, har vist diver gerende resultater. Klinge et al har i flere studier [7, 36] vist, at der er uændrede mængder af MMP hos patienter med incisionalhernier i forhold til kontrolgrupper. Sherif et al har vist, at fibroblaster fra abdominalvæggen hos unge patienter med direkte hernier har en øget MMP-sekretion [56]. Det er altså stadig uklart, hvorvidt den patologiske proces bag herniedannelse ser ud til at hænge sammen med MMP-sekretionen.

Man har forsøgt at behandle hernier biologisk. Akut sår-terapi med eksogent tilførte vækstfaktorer blev allerede i 1987 vist at forkorte den naturlige inflammatoriske fase og accelerere tilstedeværelsen af fibroblaster og kollagen i såret [57]. I en dyremodel foretog Franz et al [58] midtlinjelaparotomier, som blev sutureret med korttidsabsorberbar sutur, der resulterede i, at dyrene dannede incisionalhernier. De så, at topisk injektion med vækstfaktoren tr ansforming growth factor - beta 2 (TGF- β 2) formindskede herniets størrelse og øgede mængden af kollagen I og III. Ved at bruge samme animalske model viste Dubay et al [59], at de ved at præge fascien med fibroblastvækstfaktor b reducerede forekomsten af hernier. Dyrene der blev behandlet med denne vækstfaktor, fik øget angiogenese og kollagendeposititon i sårkanterne. Indtil videre er ingen af resultaterne afprøvet i større humane studier, og der har præsenteret sig en del praktiske problemer med selve udførelsen [15]. Andre biologiske forsøg kører i øjeblikket, hvor der på dyr forskes i bioaktive mesher. Der er præpareret med stoffer som vitamin C, hyaluronansyre, tetracykliner og zink [60].

Det er oplagt, at vores viden om patogenesen bag herniedannelse ikke er sufficient. Samtidig skal det skal understreges, at der endnu ikke er bevist en fundamental sammenhæng mellem kollagenmetabolisme og udvikling af hernier, idet der endnu ikke findes tilstrækkeligt omfattende populationsstudier, der har kortlagt kollagenekspressionen hos raske ikkeherniedannende individer [22].

I Danmark har vi specielt gode forhold for at følge behandlingen af hernier og initiere ny forskning på hernieom-rådet, fordi vi råder over Dansk Hernie Database. Op til 98% af alle danske hernieoperationer foretaget både i offentligt og privat regi indberettes til Dansk Hernie Database, hvilket sammenholdt med det danske CPR-register giver en unik mulighed for indsamling af store mængder data.

Perspektivet i fremtidig brokbehandling kan have mange facetter. Det er oplagt at forestille sig, at fremtidens mesher vil være præpareret med vækstfaktorer eller helingsfremmende substrater. Længere ude i fremtiden kan det være, at man ved præoperative bindevævsprøver kan udtale sig om patientens generelle helingsprofil og på baggrund af denne afgøre, hvorvidt patienten skal opereres med suturering, mesh, vævslim, vækstfaktorer etc. Vi afventer derfor med spænding resultaterne af den igangværende forskning indenfor dette emneområde.

Studier har uafhængigt af hinanden vist, at en forstyrrelse i type I/III-kollagenratioen er til stede hos en del patienter med recidiverende hernier, incisionalhernier og stressinkon-tinens samt hos patienter med osteogenesis imperfecta, colondivertikler, abdominale aortaaneurismer og cutis laxa.

Patientgrupper, hvor type I/III-kollagenratioen er nedsat, har en høj risiko for udvikling af hernier på grund af deres bindevævsammensætning. Det er dog stadig uklart, hvorfor de har en nedsat type I-kollagen i forhold til type III-kollagen, og fremtidige studier bør derfor evaluere patogenesen til denne bindevævsforstyrrelse for at kunne udvikle en rationel behandling, og formentlig kan man på sigt individualisere behandlingen af herniesygdommen afhængig af den enkelte patients helingsprofil.

Summary

Hernias in relation to abnormal systemic collagen metabolism

Ugeskr Læger 2008;170(42):3314-3318

Abnormal systemic collagen metabolism is thought to dispose to the development of hernias. Studies have shown that a reduced type-I/III collagen ratio predisposes to the development of hernias. Patient groups with reduced type-I/III collagen ratio and consequently increased risk of herniation include patients with Ehlers-Danlos, Marfans syndrome, osteogenesis imperfecta, cutis laxa, and patients with abdominal aortic aneurysms, colonic diverticula or stress urinary incontinence. Looking ahead, the perspective may be individualization of the operative technique for patients with a hernia, depending on their collagen profile.

Jakob Burcharth, Strandboulevarden 97, st. mf., DK-2100 København Ø. E-mail: jakobburcharth@gmail.com

Antaget: 9. juni 2008

Interessekonflikter: Ingen