Diabetes er et af dette århundredes største sundhedsmæssige udfordringer i Danmark såvel som på verdensplan [1]. I Danmark ses der en fortsat stigning i både incidens og prævalens af diabetes [2]. Stigningen i antallet af patienter med diabetes har store konsekvenser for de nationale sundhedsbudgetter, eftersom der er relateret tre gange højere sundhedsudgifter til patienter med diabetes end til personer uden diabetes [3].

I Danmark er der omkring 220.000 patienter med erkendt diabetes (2005) [2]. Herudover findes der en stor gruppe med udiagnosticeret diabetes [1]. Antallet af patienter med type 1-diabetes er ca. 17.000, og de samlede omkostninger til diabetesbehandling var i 2001 beregnet til 13,1 mia. kr. [4].

I studier er der dokumenteret store økonomiske omkostninger ved diabetes [4, 5]. Væsentligt vægter her udviklingen af komplikationer i de totale behandlingsomkostninger, hvilket blandt andet er påvist i de sundhedsøkonomiske beregninger fra United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS-studiet) [6, 7].

For patienter med type 1-diabetes blev værdien af intensiv insulinbehandling bekræftet i Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)-studiet. I dette studie blev det påvist, at intensiv insulinbehandling reducerede udviklingen og progressionen af komplikationer [8]. På baggrund heraf anbefales nu intensivering af insulinbehandling til alle patienter med type 1-diabetes. Moderne insulinanaloger har en optimeret virkningsprofil, der resulterer i samtidig forbedret metabolisk kontrol og reduceret forekomst af hypoglykæmi [9, 10]. Imidlertid er de nye insulinanaloger dyrere end konventionelle insulintyper. Det rejser naturligt spørgsmålet om, hvorvidt denne merudgift er investeringen værd [11].

Effekt og sikkerhed af et lægemiddel kan undersøges i kliniske afprøvninger, hvorimod omkostningseffektivitet af behandlinger af kroniske sygdomme ofte kræver langsigtede analyser. Modellering er en ofte benyttet metode til estimering af de langsigtede kliniske og økonomiske konsekvenser, der ikke er tilgængelige fra kliniske studier af maksimalt op til få års varighed. Vi har analyseret de langsigtede sundhedsøkonomiske konsekvenser af behandling med nye insulinanaloger sammenlignet med human insulin. En sådan modellering er landespecifik pga. forskelle i lokale sundhedsudgifter. Analysen er baseret på de af Hermansen et al publicerede resultater [9] fra et randomiseret, åbent og paralleldesignet klinisk studie med 595 type 1-diabetes-patienter, der blev behandlet med enten moderne insulinanaloger bestående af insulin detemir og insulin aspart eller traditionel human insulin bestående af langsomtvirkende insulin og hurtigtvirkende insulin.

Den sundhedsøkonomiske analyse er baseret på den allerede publicerede og validerede CORE-diabetesmodel [12, 13]. CORE-diabetesmodellen er en avanceret, matematisk markovmodel, der er udviklet til evaluering af de langsigtede sundhedsøkonomiske konsekvenser af diabetes. Med modellen beregner man risiko for, at der udvikles diabeteskomplikationer (f.eks. hjerte-kar-sygdomme, øjensygdomme, sygdomme i nervesystemet og nyresygdomme) baseret på patientens kliniske kontrol, sygdomshistorie og demografi. Foruden senkomplikationer modelleres der også akutte komplikationer af hypoglykæmi og ketoacidose samt baggrundsmortaliteten. Patientens simulerede sygdomsforløb rapporteres vha. forventet levetid, kvalitetsjusteret levetid (dvs. både mortalitet og morbiditet kvantificeres i livskvalitetsjusterede leveår), omkostningsstruktur og forekomsten af diabetesrelaterede komplikationer.

Demografiske patientdata blev defineret med udgangspunkt i det kliniske studie [9]. Baseret på de kombinerede demografiske data for de to behandlinger blev information om alder, køn, diabetesvarighed, vægt, komplikationshistorik og kliniske værdier ved udgangspunktet (Tabel 1 ).

Glykeret hæmoglobin (HbA 1c ) blev signifikant mere reduceret med insulinanalogregimenet end med det humane insulinregimen ( Δ -HbA 1c = -0,22, p < 0,001). Trods forbedret metabolisk kontrol reduceredes antallet af hypoglykæmitilfælde signifikant med en relativ risikoreduktion på hhv. 0,79 (p = 0,036) og 0,89 (p = nonsignifikant) for alle og svære hypoglykæmitilfælde på analogregimenet versus humanregimenet (Tabel 1). Reduktionerne var yderligere udtalte for de natlige tilfælde af hypoglykæmi, hvor også svære hypoglykæmitilfælde var signifikant reduceret (p = 0,008) med det moderne insulinregimen [9]. Yderligere faldt patienternes gennemsnitsvægt signifikant med analogregimenet ( Δ -vægt = 1,01 kg, p < 0,001).

Den sundhedsøkonomiske analyse blev foretaget ud fra et dansk omkostningsperspektiv, hvor de direkte omkostninger, der var relateret til det danske sundhedsvæsen, var inkluderet. Danske enhedsomkostninger blev indsamlet gennem publiceret materiale fra peer-reviewed tidsskrifter og danske diagnoserelateret gruppe (DRG)-takster og præsenteres i resultatafsnittet som de totale gennemsnitsomkostninger pr. patient. Hvor der ikke fandtes pålidelige danske omkostninger, blev udenlandske enhedsomkostninger benyttet. Alle omkostninger er opgjort i 2006-værdier og i danske kroner. De omkostninger, som stammer fra tidligere år, er inflateret til 2006 ud fra pris- og lønudviklingsindekset for Danmark. Behandlingsomkostningen til insulin blev beregnet på baggrund af insulindosis fra det kliniske studie og pakningspriser (apotekets udsalgspris uden moms). Både tidshorisont og diskontering var i overensstemmelse med gældende danske retningslinjer. Tidshorisonten for analysen var restlevetiden for patientkohorten. Diskontering af både kliniske og økonomiske resultater blev foretaget med 3% pr. år.

Livskvalitetsvægte benyttes ved beregning af den kvalitetsjusterede levetid. Eftersom danske diabetesspecifikke livskvalitetsmål ikke var tilgængelige, blev udenlandske værdier benyttet. Disse er primært taget fra UKPDS-studiet [14].

Modellering af langsigtskonsekvenser er forbundet med usikkerhed, og denne er adresseret gennem følsomhedsanalyser.

Den forventede levetid for patienter på insulinanalogregimenet var 22,43 år sammenholdt med 22,11 år for patienter, der var behandlet med human insulin (Tabel 2 ). De tilsvarende diskonterede og kvalitetsjusterede restlevetider var 8,93 år og 8,41 år. Forskellen i den forventede restlevetid og kvalitetsjusterede restlevetid var henholdsvis 0,15 år og 0,52 år (begge diskonteret med 3% pr. år). De totale direkte omkostninger var estimeret til hhv. 755.637 kr. og 726.561 kr. for analoginsulinregimenet og det humant baserede regimen. På baggrund af disse resultater er den marginale omkostningseffektivitetsratio, incremental cost-effectiveness ratio (ICER) beregnet til 55.867 kr. pr. kvalitetsjusteret leveår vundet.

Usikkerheden i resultaterne er præsenteret ved hjælp af et scatterplot (Figur 1 ), som illustrerer, hvordan den forventede gevinst i kvalitetsjusteret levetid og ekstra omkostning fordeles blandt patienterne i kohorten. Tilsvarende kan usikkerheden på omkostningseffektiviteten testes ved hjælp af acceptabilitetskurven, og denne viste, at en betalingsvilje på 150.000 kr. pr. kvalitetsjusterede leveår medfører, at 94% af alle patienter får en omkostningseffektiv behandling med insulinanaloger.

I følsomhedsanalyserne påviste man, at resultaterne var robuste (Tabel 3 ). Den mest følsomme parameter var behandlingsomkostningen for analog insulinregimenet, som blev varieret med 20%. Ved den nedre omkostning var det analog regimen overlegent i forhold til både økonomi og (kvalitetsjusteret) forventet levetid. Ved den øvre grænse ansås resultatet også for at være omkostningseffektivt.

I denne sundhedsøkonomiske analyse er de langsigtede kliniske og for sundhedsvæsnet økonomiske konsekvenser af behandling med moderne insulinanaloger i forhold til et traditionelt humant insulinregimen ved type 1-diabetes blevet evalueret [9]. Den epidemiologiske fremskrivning af sygdomsforløbet viste, at selv en relativt begrænset forbedring i metabolisk kontrol (-0,22%-point i HbA 1c ) ville resultere i forbedret overlevelsesprognose og færre komplikationer. Foruden en forbedret overlevelse fandt man i analysen også, at livskvaliteten blandt patienterne forbedredes, dels på grund af færre hypoglykæmitilfælde, dels på grund af undgåede og/eller udskudte senkomplikationer. Reduktionen i antallet af hypoglykæmitilfælde påvirker resultaterne positivt, fordi forekomsten af hypoglykæmi er relativt hyppig og indtræder allerede i de tidlige sygdomsår. Det modsatte er kendetegnet for diabetesrelaterede komplikationer, som indtræder sent i sygdomsforløbet, og derfor i den sundhedsøkonomiske analyse tæller med en relativt lavere vægt på grund af diskonteringen. Det skal yderligere noteres, at en øget forventet (kvalitetsjusteret) restlevetid medfører potentielle gevinster i dag, og at selv små gevinster i forventet levetid kan være klinisk relevante [15]. Til sammenligning fandt man i tidligere publicerede data fra Centre for Disease Control (CDC), at interventioner inden for hhv. intensiv glykæmisk kontrol, intensiv hypertensionskontrol og reduktion i serumkolesterolniveau hos patienter med type 2-diabetes resulterede i en forlænget gennemsnitlig kvalitetsjusteret restlevetid på 0,19-0,40 år [16].

Analysen viste også, at majoriteten af de totale omkostninger er relateret til behandling af komplikationer. Dette bekræfter vigtigheden af forebyggelse og optimal diabetesbehandling som et middel til at reducere de omkostningstunge komplikationer, der nødvendiggør hospitalsindlæggelse og i værste fald rehabilitering over længere perioder.

I denne analyse er kun direkte sundhedsrelaterede omkostninger medtaget. Potentielle forskelle i produktiviteten (som følge af midlertidig uarbejdsdygtighed, permanent førtidspensionering eller præmatur død) som konsekvens af diabetesrelaterede komplikationer er ikke medregnet. Denne udeladelse kan anses for at være en konservativ udlægning i forhold til den nye behandlingsmulighed, da man med analysen har dokumenteret, at både den generelle levetid og den kvalitetsjusterede levetid blev forbedret. Det er derfor overvejende sandsynligt, at denne patientpopulation også ville være arbejdsduelig i en længere periode sammenlignet med patienter på human insulin.

Der findes ingen officielle retningslinjer for det danske samfunds betalingsvilje for nye medicinske behandlinger, men ofte anses interventioner med en ICER omkring 350.000 kr. eller derunder pr. ekstra kvalitetsjusteret leveår for at være attraktive. Uofficielle øvre grænser for samfundets betalingsvilje for et kvalitetsjusteret leveår er blevet diskuteret, og resultaterne er blevet publiceret [17-19]. Gyrd-Hansen fremkom med et estimat på 88.000 kr. pr. kvalitetsjusteret leveår, mens andre opgørelsesmetoder resulterer i markant højere betalingsviljer. I Sverige anses det magiske tal for at være 500.000 svenske kroner (ca. 400.000 danske kroner), og i England benytter National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) tærskelværdi på 25.000-35.000 britiske pund (ca. 280.000-400.000 kr.) [18, 19]. Baseret på disse uofficielle tærskler og denne analyses resultater kan moderne insulinanaloger opfattes som værende omkostningseffektive alternativer til human insulin.

Foruden Hermansen et al [9] har Ashwell et al publiceret et overkrydsningsstudie, hvori man også sammenligner et rent analoginsulinregimen (insulin glargine + insulin lispro) med et rent humaninsulinregimen til patienter med type 1-diabetes [20]. Ashwell et al fandt signifikant forbedret glykæmisk kontrol, men ingen forskel i frekvensen af symptomatiske hypoglykæmitilfælde. De sundhedsøkonomiske konsekvenser af dette analoginsulinregimen er ikke publiceret. Der foreligger andre sundhedsøkonomiske analyser, der vurderer langsomtvirkende insulinanaloger. Disse analyser viser, baseret på henholdsvis amerikanske og engelske data, tilsvarende omkostningseffektive resultater ved brug af moderne insulinanaloger [21-23]. Tilsvarende konkluderede NICE, at langtidsvirkende insulinanalog er anbefalet til behandling af type 1-diabetes i England [24].

I analysen fremskrives de totale gennemsnitsomkostninger pr. patient for de to behandlingsalternativer. Som alternativ til denne omkostningsopgørelse kunne der anlægges en marginalbetragtning, hvori det antages, at udgifter til bygninger og hospitalsudstyr allerede er afholdt af samfundet og derfor ikke skal indgå i omkostningsanalysen. Under en sådan antagelse ville sundhedsvæsnets besparelse som følge af færre diabeteskomplikationer med det analoge insulinregimen reduceres.

Sundhedsøkonomiske analyser, hvori man fremskriver sygdomsforløb og omkostninger, er forbundet med usikkerhed gennem selve modellens egnethed til at forudsige hændelser og usikkerhed på inputparametrene. CORE-diabetesmodellen er allerede valideret i forhold til mere end 50 studier og gav en R2 = 0,9778 inden for type 1-diabetes [13], hvilket må anses for at være en høj prædiktionssikkerhed. Parameterusikkerheden er testet gennem følsomhedsanalyser på de vigtigste input, og disse analyser dokumenterede, at resultaterne er robuste over for ændringer i kliniske og økonomiske parametre. Yderligere sundhedsøkonomiske analyser af moderne insuliner bør foretages for at bekræfte denne analyses resultater.

Sundhedsøkonomisk modellering er alment accepteret, og myndighedsinstitutioner i mange lande (f.eks. Sverige, Norge, Finland, England, Skotland, Canada og Australien) stiller krav om, at sådanne analyser gennemføres.

Moderne insuliner kan baseret på modelprojektioner anses for at være et omkostningseffektivt alternativ til humane insuliner og kan forventes at medføre en længere restlevetid og forbedret livskvalitet for patienter med type 1-diabetes.

Summary

Health economic consequences of insulin analogues in the treatment of type 1 diabetes in Denmark:

Ugeskr Læger 2008;170(15):1250-1254

I ntroduction: Diabetes is a major challenge to the Danish health care system, and complications account for the majority of total treatment costs.

Materials and methods: The majority of type 1 diabetes patients in Denmark are treated with the flexible basal-bolus insulin regimen. Use of insulin analogues provides superior metabolic control, lower blood glucose viability, flexible life style, reduced frequency of hypoglycaemia and no undesired weight gain. The long term health economic consequences were projected in a published and validated Markov model. Treatment effects of insulin analogues and a similar human insulin regimen were based on results from a clinical RCT study and Danish health care costs were applied in the model.

Results: In the model, the improved glycaemic control and the reduction in hypoglycaemia episodes obtained with insulin analogues resulted in a reduction in late stage diabetes complications, improved quality of life and increased life expectancy compared to human insulin. The incremental costs-effectiveness ratio was estimated to DKK 55,867 per quality-adjusted life year gained, which is considered beneficial to society.

Conclusion: Modelling predicts insulin analogues to be a cost-effective alternative to human insulin in Denmark.

Morten Lammert , Novo Nordisk Scandinavia AB, Region Denmark, Arne Jacobsens Allé 15, 7., DK-2300 København S. E-mail: MLT@novonordisk.com

Antaget: 5. september 2007

Interessekonflikter: Morten Lammert er ansat af og har aktier i Novo Nordisk. Kjeld Hermansen har modtaget honorar som konsulent fra Novo Nordisk. Andrew J. Palmer har modtaget honorar som konsulent fra Novo Nordisk.