Colitis ulcerosa er en inflammatorisk tarmsygdom, som med udgangspunkt i rectum involverer større eller mindre dele af colon men aldrig øvrige afsnit af mave-tarm-kanalen [1]. Den inflammatoriske proces er begrænset til mucosa. Sygdommen er kronisk og har meget forskelligt forløb, men en dominerende type er præget af eksacerbationer og remissioner. Ætiologien er ukendt, men forskning tyder på, at sygdommen opstår som følge af et dysreguleret inflammatorisk respons over for naturlige luminale antigener, således at både genetiske og miljømæssige faktorer spiller en afgørende rolle. Det dysregulerede respons medieres blandt andet ved en øget frigivelse af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner såsom interleukin (IL)-1β og IL-8 [2] samt en nedsat barrierefunktion, som skyldes øget apoptose blandt colonepitelceller og nedsat mucusproduktion.

Behandlingen af colitis ulcerosa er oftest medikamentel og er rettet mod en hæmning af den inflammatoriske reaktion i mucosa, gennem anvendelse af lokale eller systemiske immunosuppresive stoffer, herunder mesalamin (5-acetylsalicylsyre, 5-ASA), prednisolon, azathioprin og 6-mercaptopurin. Det har imidlertid vakt interesse, at colitis ulcerosa typisk ses hos ikkerygere, og at der samtidig findes en del anekdotiske rapporter om patienter, som fik symptomforværring og -bedring afhængigt af, om de stoppede rygning eller genoptog denne [3]. Disse fund har ledt til en hypotese om, at nikotin kunne have et antiinflammatorisk potentiale ved colitis ulcerosa.

Nikotin hæmmer den humane produktion af de proinflammatoriske cytokiner IL-1β og IL-8, hvilket kan være en mulig forklaring på en antiinflammatorisk virkning [3]. Andre effekter, som kan have betydning er, at nikotin øger mucusproduktionen og dermed bedrer den epiteliale barrierefunktion hos patienter med colitis ulcerosa. Imidlertid må det fastslås, at virkningsmekanismen bag den antiinflammatoriske effekt ved colitis ulcerosa er ukendt, hvilket blandt andet tydeliggøres af, at tobaksrygning har den modsatte effekt hos patienter med Crohns sygdom, en anden kronisk inflammatorisk sygdom i gastrointestinalkanalen.

I et systematisk Cochrane-review har man søgt at afklare evidensen for en remissionsinducerende behandling med nikotin ved colitis ulcerosa [4].

I Cochrane- review'et, som er publiceret for nylig [4], identificerede man syv studier, hvor effekten af nikotin på colitis ulcerosa var blevet undersøgt i perioden 1970-2003. Fem af studierne var randomiserede, kontrollerede undersøgelser, hvor effekten af transdermal nikotin (15-25 mg/døgn) blev undersøgt over for enten placebo eller konventionel medicinsk behandling (kortikosteroid og/eller mesalamin). Disse fem studier levede op til de metodologiske krav i henhold til Cochrane-samarbejdets retningslinjer med henblik på randomisering, allokering, blinding og dropouts og blev inkluderet i metaanalysen, mens to andre studier blev ekskluderet herfra, enten fordi nikotintyggegummi blev undersøgt med metodologiske problemer (overkrydsningsdesign), eller fordi vedligeholdelsesbehandling under colitis ulcerosa i remission blev undersøgt. Alle patienter i de fem studier var ikkerygere (eller eksrygere), og alle havde ved indgangen aktiv colitis ulcerosa trods konventionel behandling. De inkluderede undersøgelser havde forskellige effektmål, idet de anvendte forskellige aktivitetsscoringssystemer, men i Cochane-bedømmelsen valgte man kun at evaluere transdermal nikotinbehandling ud fra det primære effektmål: antallet af patienter, som opnåede komplet klinisk remission, angivet som procent af samtlige randomiserede patienter (intention-to-treat analysis). Sekundære effektmål var klinisk bedring og bivirkninger (patienter med rapporterede bivirkninger og patienter, som på grund af bivirkninger forlod studierne).

Studiernes metodologiske kvalitet blev vurderet af forfatterne [4]. Alle studier var randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser [5-10]. I alle studier undersøgte man effekten af transdermal nikotin over for identisk placeboplaster eller konventionel behandling og inkluderede patienter med colitis ulcerosa i mild til moderat grad. Sygdomsaktiviteten blev bedømt enten endoskopisk eller klinisk.

I Sandborn-studiet [6] undersøgte man effekten af transdermal nikotin (≤ 22 mg/døgn) eller identisk placeboplaster i fire uger. Patienterne (n = 64) fik medicinsk behandling i form af 5-ASA-præparater (nikotin: 42%; placebo: 39%), oral steroid alene (hhv. 16% og 12%) eller både 5-ASA og steroid (glukokortikosteroid < 20 mg/dag) (hhv. 35% og 39%) ved indgang i studiet, og denne behandling blev forsat. Lokalbehandling med steroid eller 5-ASA blev forsat i uændret dosering.

I Pullan-studiet [7] undersøgte man effekten af transdermal nikotin (middelværdi 17 mg/døgn) eller identisk placeboplaster i seks uger. Alle patienter (n = 77) fik 5-ASA-præparater ved indgang i studiet, og denne behandling blev forsat under studiet. Henholdsvis 20% og 16% af patienterne fik tillige kortikosteroid i lav dosering (< 10 mg/dag).

Samlet blev 141 patienter inkluderet, 71 i behandlings-gruppen og 70 i placebogruppen. Efter 4-6 uger var 19 ud af 71 patienter i remission i nikotingruppen, mens det tilsvarende tal var ni ud af 70 i placebogruppen. Odds-ratio (OR) for induktion af remission var statistisk signifikant (OR = 2,56; 95% sikkerhedsinterval (SI): 1,02-6,45), og number needed to treat (NNT) var otte (Figur 1). Klinisk bedring blev set i 29 ud af 71 patienter i nikotingruppen og i 15 ud af 70 patienter i placebogruppen, og OR for induktion af klinisk bedring var også statistisk signifikant (OR = 2,72; 95% SI: 1,28-5,81; NNT 5).

Sammenlignelige tal blev set ved behandling af patienter med udelukkende venstresidig kolit, hvor NNT for remission eller klinisk bedring var seks. Rygeanamnese havde ingen betydning for et klinisk respons på nikotinplaster. Imidlertid var subgrupperne for små til at bedømme forskelle i respons, som var afhængige af rygeanamnese, og den statistiske styrke var derfor for lav til at give et entydigt svar herpå.

I Thomas-studiet [8] undersøgte man effekten af transdermal nikotin (15-25 mg/døgn) eller oral prednisolon (15 mg/døgn) i seks uger. Patienterne (n = 61) fik 5-ASA-præparater ved indgang i studiet (nikotin: 87%; prednisolon: 68%; middeldosis 2,4 g/døgn), som blev stoppet på tiende dagen. Nogle (hhv. 10% og 23%) fik lokaltvirkende steroid, som blev stoppet ved indgang i studiet. I det første Guslandi-studium [9] undersøgte man effekten af transdermal nikotin (15 mg/døgn) eller oral steroid (30 mg/dag) i en uge, derefter aftrapning med 5 mg/ døgn hver femte dag til 0. Samlet behandlingstid var fem uger. Alle patienter (n = 38) fik 5-ASA-præparater (2 g/døgn) gennem hele studiet. I det andet Guslandi -studium [10] undersøgte man effekten af transdermal nikotin (15 mg/døgn) eller 5-ASA (2,4 g/døgn) på patienter (n = 30), som ikke havde klinisk effekt af fire ugers behandling med 5-ASA-indhældninger (4 g/døgn).

I alt indgik der 129 patienter i studierne, hvor transdermal nikotin blev undersøgt over for konventionel medicinsk behandling i form af oral kortikosteroid (n = 48) eller oral 5-ASA (n = 15). Efter fire til seks ugers behandling var 34 ud af 63 patienter i standardbehandling i remission, mod 33 ud af 66 behandlet med transdermal nikotin, og der fandtes derfor ingen statisk signifikant forskel imellem de to behandlingsregimener (OR = 0,90, 95% SI: 0,12-6,94).

I fire af ud af de fem studier blev bivirkningerne undersøgt [6-9]. Af de 122 patienter behandlet med transdermal nikotin trak 15 sig ud på grund af bivirkninger, som kunne relateres til nikotin (svimmelhed, kvalme og kontaktdermatitis). Der var signifikant flere, som trak sig fra nikotingruppen end fra placebogruppen eller fra konventionel medicinsk behandling (OR = 5,82, 95% SI: 1,66-20,47). Samlet rapporterede 74 ud af 137 patienter med nikotinbehandling om bivirkninger mod 37 ud af 133 i placebogruppen.

Cochrane-analysen viste, at transdermal nikotinbehandling ved colitis ulcerosa:

• er signifikant bedre end placebobehandling, OR 2,56, 95% SI 1,02-6,45

• ikke har bedre effekt end konventionel medicinsk behandling (kortikosteroid og 5-ASA), OR = 1,23, 95% SI 0,71-2,14

• havde signifikant flere dropouts på grund af bivirkninger end konventionel medicinsk behandling eller placebo, OR = 5,82, 95% SI 1,66-20,47

Patienter med moderat til mild aktivitet af deres colitis ulcerosa udgør sædvanligvis ikke et større terapeutisk problem, og der findes i dag behandlingsregimener, som er særdeles effektive. Imidlertid kan der være bivirkninger ved disse regimener (specielt glukokortikosteroiderne), og der findes patienter, som ikke responderer på den konventionelle behandling, og hvor behandlingsalternativer derfor er ønskelige. Nikotinplaster har i dette Cochrane-review vist sig at være effektivt sammenlignet med placebo i behandlingen af mild til moderat aktiv colitis ulcerosa. Når nikotin sammenlignes med traditionelle behandlingstiltag, synes der imidlertid overordnet set ikke at være et bedre respons. Desværre er studierne meget små, og den statistiske styrke tilsvarende svag, hvilket gør, at der muligvis kan være behandlingsregimener, hvor nikotin med fordel indgår. Således fandt man i et studium [10] en statistisk signifikant bedre effekt af transdermal nikotin og 5-ASA-indhældninger end af peroral 5-ASA og 5-ASA-indhældninger. Imidlertid indgik der i alt kun 30 patienter i dette studie. Derudover har behandling med nikotin sin begrænsning i bivirkningsprofilen, som er uacceptabel for en ikke ubetydelig gruppe af de behandlede patienter. Dette skal sammenholdes med, at bivirkningerne ved de nu anvendte behandlingsregimener er færre end for nikotin.

Selv om nikotin har en antiinflammatorisk virkning ved colitis ulcerosa, er nikotins placering i behandlingsstrategien for sygdommen usikker. Der er således ikke evidens for, at nikotin bør være førstevalgsbehandling ud fra resultaterne i Cochrane-review' et. Der foreligger heller ikke evidens for, at nikotin har en plads som andetvalgspræparat ved svigt af traditionelle behandlingsregimener. For nikotin mangler der større randomiserede kontrollerede undersøgelser, som belyser en sådan strategi. Nikotinplastre bør derfor for nuværende ikke have en plads i behandlingen af colitis ulcerosa.