Formålet med de forebyggende undersøgelser mod livmoderhalskræft er ifølge Sundhedsstyrelsen [1]: »at opspore og behandle sygdommens forstadier hos kvinder, der ikke har symptomer på livmoderhalskræft, inden sygdommens forstadier eventuelt udvikler sig til livmoderhalskræft«.

Det er en generel opfattelse, at livmoderhalskræft begynder som forstadier, dysplasi, og progredierer over en lang årrække. Det er kun en del af de sværeste dysplasier, der udvikler sig til kræft, mens de øvrige regredierer.

En forudsætning for et effektivt screeningsprogram er en høj deltagelse (mindst 80%) og en høj screeningskvalitet, hvilket vil sige et repræsentativt og velegnet materiale at undersøge. Risikoen for, at der udvikles kræft, reduceres med 80-90% ved en regelmæssig screening hvert tredje år, og risikoen for at dø af livmoderhalskræft reduceres med 90-95%.

I Danmark indførtes den første screening for livmoderhalskræft i begyndelsen 1960'erne (Frederiksberg Kommune, Københavns Kommune og Storstrøms Amt). I Fyns Amt indførtes der en uorganiseret screening i 1979 og i 1989 en organiseret screening, der løbende justeres og forbedres.

I perioden 1979-1988 var screeningen uorganiseret og baseret på, at praktiserende læger, læger på ambulatorier og læger på sygehusafdelinger udtog celleprøver fra livmoderhalsen hos kvinder, der i alderen 25-55 år fik foretaget en underlivsundersøgelse. Samtidig blev kvinderne opfordret til at få taget en celleprøve en gang om året. Kun ca. halvdelen i den nævnte aldersgruppe blev undersøgt, og man opnåede på Fyn ikke den samme nedgang i nye tilfælde af livmoderhalskræft som i de amter, hvor der var indført organiseret screening. Således var antallet af nydiagnosticerede tilfælde af livmoderhalskræft i Fyns Amt 60-70 pr. år og antallet af dødsfald på grund af sygdommen ca. 30 pr. år. Incidensen pr. 100.000 kvinder for livmoderhalskræft i 1983 var i hele landet 22 og i Fyns Amt 28, mens mortaliteten pr. l00.000 kvinder for hele landet var 11 og i Fyns Amt 12. Det samlede forbrug af cervixcytologiske prøver, celleprøver fra livmoderhalsen, var 40.000-42.000 om året.

Det er specielt perioden fra 1989 med indførelse af et organiseret screeningsprogram, der vil blive redegjort for i det følgende, med en statusopgørelse samt beskrivelse af justerings- og kvalitetsforbedringer (væskebaseret cytologi og semiautomatisk screening (ThinPrep Imaging System, Cytyc)).

Omlægningen fra uorganiseret til organiseret screening betød, at cervixcytologiske prøver herefter udelukkende skulle anvendes til screening og til kontrol af tidligere »ikkenormal prøve«.

Al prøvetagning i forbindelse med screening for livmoderhalskræft foretages af de alment praktiserende læger. Tilbuddet er gratis, og kvinden kan frit vælge en anden almen praktiserende læge end sin egen læge (specialaftale med Sygesikringen).

Alle cervixcytologiske prøver i Fyns Amt undersøges på Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, og celleprøven tages altid med cytobørste og Ayers' spatel (i stedet for som tidligere med en vatpind) [2]. Desuden er det nødvendigt, at der er indhold af celler fra transformationszoneområdet, endocervikale celler, i materialet.

Målgruppen for befolkningsundersøgelsen er 23-59-årige kvinder, der tilbydes en undersøgelse hvert tredje år. De kvinder i alderen 60-74 år, som ikke tidligere var blevet undersøgt, blev tilbudt en enkelt celleprøve.

Sammen med Kræftens Bekæmpelse iværksatte man forud for befolknings-undersøgelsens ikrafttræden en informationskampagne, der dels gennem annoncer, pjecer og plakater henvendte sig til de berørte kvinder, dels gennem en udsendt håndbog henvendte sig til de praktiserende læger. Samtidig blev der rundt om på Fyn arrangeret møder med de praktiserende læger, hvor arbejdsgruppen redegjorde for ændringerne af den hidtidige praksis.

Indbydelsen til første screening består af et personligt brev og en pjece, der forklarer ideen med undersøgelsen. Medfører dette ikke indsendelse af en celleprøve, får kvinden et nyt brev (første rykker) med opfordring til at lade sig undersøge, og efter yderligere otte uger får hun en sidste rykkerskrivelse (anden rykker). Kvinder, der ikke reager på brevene, modtager igen en indbydelse efter tre år.

Den daglige styring af befolkningsundersøgelsen foregår i et samarbejde mellem Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital og Fyns Amts edb-afdeling. Afdelingen for Klinisk Patologi står for udsendelsen af indbydelser, rykkere og registrering, undersøgelse og svarafgivelse af celleprøverne. Edb-afdelingen kontrollerer løbende, at kvinder med »ikkenormale fund« bliver fulgt op. Såfremt den anbefalede opfølgningskonsekvens i forhold til undersøgelsesresultatet ikke bliver opfyldt, udsendes der en forespørgsel til den læge, der har indsendt prøven, med en anmodning om en forklaring på årsagen til den manglende opfølgning [3].

Den rekvirerende læge får altid oplysninger tilsendt. Hvad enten celleprøven er »normal« eller »ikkenormal« får den rekvirerende læge altid oplysning om diagnose og anbefaling om tidspunkt for næste prøve. Det fremgår af screeningsprogrammets rekommandation, som findes i Håndbogen til lægerne og i VisInfo (elektronisk informationssystem), hvilken konsekvens der er for det enkelte prøveresultat.

Ved manglende opfølgning af en tidligere »abnorm« prøve bliver der med hjælp fra edb-afdelingen udsendt en påmindelse til den rekvirerende læge om, at der ikke er modtaget en opfølgnings/kontrolprøve fra pågældende kvinde. Denne procedure hindrer, at kvinderne »falder ud« af systemet [3].

De praktiserende læger får desuden løbende information om, hvilke af deres patienter der indbydes, og hvilke der ikke deltager i screeningsprogrammet, samt resultaterne af screeningen i Fyns Amt.

Fra den 1. juni 2001 blev der indført væskebaseret cytologi (LBC) [4]. Indførelsen af den nye teknik betyder: 1) ingen ændring for kvinden (prøvetagningsteknikken er uændret, dog erstattes træspatlen med en plastikspatel), 2) den rekvirerende læge skal blot overføre alt prøvematerialet til en beholder med fiksativ (modsat tidligere, hvor en del af materialet blev udstrøget på objektglas og fikseret, hvorefter resten af materialet blev smidt væk), og 3) for afdelingen medfører det et ekstra led i præpareringen, da der skal fremstilles et aftryk af cellesuspensionen på objektglas. Dette foregår maskinelt (T 3000 Processor).

I efteråret 2004 begyndte indførelsen af semiautomatisk screening. ThinPrep Imaging Systemet (TIS) er et automatisk billed- og undersøgelsessystem, der anvendes til forscreening af cervixcytologiske præparater.

TIS består af en skanner(processor) opkoblet til et eller flere review- mikroskoper. Skanneren udvælger 22 synsfelter som cytobioanalytikeren undersøger ved review- mikroskopet. Efter vurdering af disse felter kan bioanalytikeren enten gøre diagnosticeringen færdig, hvis der ikke er påvist abnorme celler eller undersøge/screene hele præparatet, hvis der er mistanke om abnorme celler. Systemet hjælper desuden med fysisk afmærkning/»prikning« af celler, der skal konfereres med en speciallæge.

Deltagerprocenten, dvs. kvinder i målgruppen, som inden for tre år (en screeningsperiode) har fået taget en celleprøve, fremgår af Tabel 1 . Som det ses, er den samlede deltagerprocent ca. 85. Der ses en god effekt af udsendelsen af rykkerne; og anden rykker må opfattes som nødvendig, da den forøger deltagelsen med yderligere 10%. Andelen af de kvinder, der henvender sig uopfordret - det vil sige op til seks måneder før, de har modtaget en indbydelse - er faldet markant fra 21% til 11-12%. Desuden er antallet af prøver, der tages hyppigere end hvert tredje år og/eller ved symptomer, og som derfor ikke kan betragtes som en del af den systematiske screening og kontrolopfølgning (»overforbrug«) faldet markant, fra 12% i 1990 til ca. 4% efter 1998.

Det samlede årlige antal prøver viser en reduktion i antallet på ca. 5.000 årligt efter indførelsen af organiseret screening og yderligere en reduktion efter indførelsen af væskebaseret cytologi til ca. 35.000 prøver årligt (Tabel 2 ). Antallet af kontrolprøver, dvs. opfølgningsprøver på en tidligere abnorm prøve, har været relativt konstant (ca. 17,5%) indtil indførelsen af LBC, hvorefter antallet reduceredes og i 2004 var 12%, blandt andet forårsaget af færre uegnede prøver.

Diagnosefordelingen af de cervixcytologiske prøver fremgår af Tabel 2. Efter indførelsen af LBC i 2001 ses en stigning i den diagnostiske kvalitet, idet antallet af normale prøver forøges (fra 85-88% til 92-93%) samtidig med, at antallet af uegnede og falsk positive diagnoser reduceres, blandt andet pga. færre atypiske prøver.

Det årlige antal nydiagnosticerede tilfælde af livmoderhalskræft i Fyn Amt ses af Figur 1 . Efter indførelsen af LBC i 2001 sås først en let stigning i antallet af nye kræfttilfælde og siden en faldende tendens efter begyndelsen af anden screeningrunde (2004-2006) med anvendelsen af LBC.

Som det ses af Figur 1 og Figur 2 har indførelsen af organiseret screening i Fyns Amt haft stor effekt på såvel incidensen som mortalitet af livmoderhalskræft.

Screeningskvaliteten er forbedret betydeligt efter indførelsen af væskebaseret cytologi og senere semiautomatisk screening. Således har anvendelsen af LBC kombineret med TIS vist en sensitivitet på over 90% og en specificitet på 98% i en prospektiv undersøgelse af 4.000 rutineprøver. I en tidligere undersøgelse af falsk negativraten for Papanicolaou (PAP)- smear fandt vi en sensitivitet på 77,9% til sammenligning med i litteraturen, hvor den angives at være 30-87% [5].

I gruppen af kvinder med livmoderhalskræft havde ca. 40% i 2000 og 67% i 2004 ikke deltaget i screeningsprogrammet. Blandt de kvinder, der havde deltaget i screeningsprogrammet, blev der i første screeningsrunde (2001-2004) med anvendelse af LBC registreret en stigning i antallet af patienter, som forud for kræftdiagnosen havde en falsk negativ celleprøve (alle PAP- smear ). Der var en tendens til, at tallet var faldende i den efterfølgende screeningsrunde (fra 2004), og dette tages som udtryk for, at LBC forårsager færre falsk negative celleprøver.

Overgang fra uorganiseret til organiseret screening betød en omlægning af screeningssystemet dels med central styring og overvågning af hele screeningsprogrammet, dels med ændring i prøvetagningsteknikken (fra vatpind til cytobørste) og opstramning af egnethedskriterier for den enkelte prøve, hvilket vil sige, at der blev krævet indhold af celler fra transformationszoneområdet, endocervikale celler, i materialet [6].

Indkøringsperioden og tilvænningen til det nye program for såvel læger som kvinder tog et par år. Faldet i antallet af kvinder, der henvender sig uopfordret, og faldet i »overforbruget« må tages som udtryk for, at der både hos alment praktiserende læger og hos kvinderne har været forståelse for og accept af, at der alene skal tages celleprøver ved screening og kontrol af tidligere abnorme fund, og at kvinderne har accepteret et screeningsinterval på tre år.

Målgruppens høje deltagerprocent på ca. 85 tilskrives dels en effekt af udsendelse af rykkere (Tabel 1), dels en løbende information til læger og kvinder, men informationen til kvinderne bør dog forbedres [7].

Den diagnostiske kvalitet er løbende blevet justeret. Ved overgang til organiseret screening gik man fra at tage prøven med en vatpind til at anvende spatel og børste ved fremstilling af et konventionelt PAP- smear. Ved begge metoder bliver kun en del af materialet udstrøget på objektglas og undersøgt, og restmaterialet kasseres (op til 80%).

På trods af et organiseret screeningsprogram var reduktionen i antallet af nyfundne tilfælde af livmoderhalskræft i løbet af l990'erne stagneret (Figur 1). Da deltagerprocenten var høj (85), burde den primære målsætning være at højne kvaliteten i screeningsprogrammet ved at stile efter en nedsættelse af antallet af uegnede prøver, falsk negative og falsk positive celleprøver samt en bedre diagnostisk kvalitet af »atypidiagnoserne« [5, 8]. På denne baggrund indførtes væskebaseret cytologi, hvor alt materialet indsendes, og en repræsentativ cellesuspension heraf undersøges. Dette har medført en diagnostisk kvalitetsforbedring, men som ved al ny teknologi har det krævet lang oplæring og screeningserfaring, før resultaterne er blevet optimale. Der ses således en øgning i antallet af normale prøver (fra 85-88% til 92-93%), samtidig med at uegnede og falsk positive diagnoser er reduceret (pga. færre atypiske prøver) [9, 10]. For yderligere at forbedre kvaliteten i screeningen for livmoderhalskræft begyndte indførelsen af semiautomatisk screening (ThinPrep Imaging System, Cytyc) i efteråret 2004. Begge disse tiltag har medført en maskinel fremføring af prøverne fra modtagelse til screening, hvilket medfører en reduktion i bioanalytikerarbejdskraft, reduktion i screeningstid og forbedret arbejdsmiljø.

Svartiden på en celleprøve har været varierende fra to uger til seks uger før anvendelsen af semiautomatisk screening. Dette skyldes dels, at tiden, fra indbydelserne udsendes, til prøverne fra de pågældende kvinder modtages i laboratoriet, præges af sæsonmæssige svingninger med de største input forår og efterår, dels at der ikke er ekstra bioanalytikerresurser at trække på i perioder med stort prøveindtag. På trods af forskellige forsøg har det vist sig umuligt at styre inputtet af prøver, som - uanset hvordan indbydelsesmønsteret tilrettelægges - altid kommer i bølger. Derfor fastholdes en fast indbydelsesstrøm over 43 uger om året med pauser i sekretærernes ferier. En svartid på mere end fire uger må opfattes som uacceptabel, men efter indførelsen af væskebaseret cytologi er der opnået en svartid på omkrig 2-3 uger, og da screening ved hjælp af ThinPrep Imaging System har reduceret screeningstiden med 42%, forventes svartiden at kunne holdes konstant på højst to uger ved en midlertidige omlægninger af bioanalytikernes arbejdsgang.

Effekten af screeningsprogrammet er:

• reduktion i antallet af livmoderhalskræfttilfælde fra 62 i 1988 til 18 i 2004

• reduktion i antallet af døde pga. livmoderhalskræft fra 29 i 1988 til 12 i 2001 (Sundhedsstyrelsen)
• med overgang fra uorganiseret til organiseret screening er deltagerprocenten øget fra 55 til 85 blandt målgruppens kvinder, dvs. kvinder i alderen 23-59 år, hos hvem det er muligt at foretage en celleprøve fra livmoderhalsen
• reduktion i antallet celleprøver fra 42.000 i 1988 til 35.000-36.000 årligt
• høj kvalitet: - kvinderne indbydes i forventet rækkefølge og tidsinterval
• svartiden er højst to uger
• reduktion i antallet af falsk negative og falsk positive prøver
• ved anvendelse af væskebaseret cytologi er det muligt at foretage automatisk screening og supplerende undersøgelser på celleprøven, som for eksempel test for humant papillomvirus.

Summary

Status of 25 years of screening against cervical cancer in the County of Funen, Denmark

Ugeskr Læger 2006;168(22):2163-2166

Introduction: Since 1979 screening against cervical cancer has been conducted in the County of Funen. In the period 1979-1988 the screening against cervical cancer was opportunistic, where women aged 25-55 years had a PAP-smear taken once a year by their GP or gynaecologists at the hospitals. In this period the coverage was only about 50% and the number of cervical cancer was not decreasing as seen in Counties with organised screening programmes. Since 1989 the screening has been organised in the County of Funen, which will be described in the following, including updating and quality improvements such as implementation of liquid based cytology and semiautomated screening (ThinPrep Imaging System, Cytyc).

Material and method: The programme is based on an automated call-recall system designed to invite women aged 23-59 years. The offer is free of charge and the PAP-smears are taken by the general practitioners. All cervical cytological samples from the County are processed and screened at the Department of Pathology Odense University Hospital. Since 2001 the liquid based technique, ThinPrep-Paptest, has been used, and from 2004 an assisted screening (ThinPrep Imaging System) has been implemented in the routine screening.

Results: Switching from opportunistic to organised screening and implemention of liquid based cytology has resulted in a reduction in the number of samples, about 6,500 per year. The diagnostic quality has increased; the number of incidences of cervical cancer was reduced from 62 in 1988 to 18 in 2004 and the mortality from 29 in 1988 to 12 in 2001.

Conclusion: Since implementation of the organized screening programme and later of the liquid based cytology the coverage and diagnostic quality have increased. The incidence and mortality of cervical cancer have decreased.

Berit Hølund, Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: berit.hoelund.@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 12. marts 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Litteratur

1. Sundhedsstyrelsen. Forebyggende undersøgelser mod livmoderhalskræft. København: Sundhedsstyrelsen, 1986.
2. Kristensen GB, Hølund B, Ginsted P. Efficacy of the cytobrush versus the cotten swab in the collection of endocervical cells. Acta Cytol 1989;33:849-51.
3. Dahl M-B, Hølund B, Sørensen B et al. Opfølgning af ikkenegative cervixcytologiske prøver i Fyns Amt. Ugeskr Læger 1998;160:5798-801.
4. Hølund B. Implementation of liquid-based cytology in the screening programme against cervical cancer in the County of Funen, Denmark, and status of the first year. Cytopathology 2003;14:269-74.
5. Ejersbo D, Dahl M-B, Hølund B. Falsk negative cervixcytologiske prøver i et dansk materiale. Ugeskr Læger 2003;165:2391-4.
6. Hølund B, Grinsted P, Poulsen FP. Screening mod livmoderhalskræft i Fyns Amt. Månedskr Prakt Lægegern 2000;257-62.
7. Andreasen LJ, Hølund B, Jeune B et al. Screening mod livmoderhalskræft. Ugeskr Læger 1998;160:405-9.
8. Dahl M-B, Ejersbo D, Hølund B. Årsag til og opfølgning af uegnede cervixcytologiske prøver i Fyns Amt. Ugeskr Læger 2002;164:4280-3.
9. Schledermann D, Ejersbo D, Hølund B. Significance of atypia in conventional Papanico- laou smears and liquid-based cytology: a follow study. Cytopathology 2004;15:148-53.
10. Schledermann D, Ejersbo D, Hoelund B. Improvement of diagnostic accuracy and screening conditions with liquid-based cytology. Diagnostic Cytol 2006 (i trykken).