Ph.d.-projektet er udført på Klinisk Genetisk Afdeling, H:S Rigshospitalet.

Retts syndrom (RTT) er en neurologisk udviklingsforstyrrelse, som næsten udelukkende er fundet hos piger. Prævalensen er 1:10.000-15.000 piger. Årsagen til syndromet er oftest dominante mutationer i det X-bundne MECP2 -gen, der til-hører en gruppe af gener, der koder for transkriptionshæmmende proteiner.

Denne afhandling præsenterer resultater af MECP2 -muta-tionsundersøgelse af 331 patienter med diagnoseforslaget RTT. Med udgangspunkt i 90 klinisk velkarakteriserede patienter (71 klassiske og 19 atypiske) blev der udviklet en trepunktsstrategi for identifikation af forskellige typer af MECP2 -mutationer. Den kliniske diagnose blev bekræftet molekylærgenetisk hos 94% af de klassiske RTT-patienter og 68% af de atypiske RTT-patienter.

Syv store deletioner blev identificeret, og brudpunkterne blev kortlagt for tre af dem. En 11 år gammel dreng, der opfyldte alle kliniske kriterier for RTT, blev identificeret med en MECP2 -mutation. Endvidere blev det eftervist, at de novo-mutationer opstår på det paternelle X-kromosom.

Fem mutationer blev udvalgt med henblik på at undersøge sammenhængen mellem genotype og fænotype. Resultaterne viste en vis association mellem klassisk RTT med svære kliniske manifestationer og tidligt trunkerende mutationer, der beskadiger MECP2 nuclear localization signal . Patienterne med små deletioner i den distale del af MECP2 udviste god øjenkontakt. Påvisning af andre sammenhænge mellem genotype og fænotype var ikke mulig i denne lille patientgruppe.

Årsagen til den store kliniske variation blandt RTT-patienter med identiske MECP2 - m utationer er endnu uafklaret. Nye hypoteser vil blive testet i fremtidige studier.