Angelmans syndrom (AS) er karakteriseret ved en svær mental retardation, en bevæge- og balanceusikkerhed og en karakteristisk adfærdsprofil med tendens til latterudbrud. Andre karakteristika er dysmorfe ansigtstræk, en abnorm elektroencefalografi (EEG)-kurve, søvnforstyrrelser og epilepsi [1-4]. Der foreligger kun enkelte detaljerede beskrivelser af den sociale, sproglige og kognitive udviklingsprofil hos børn og voksne med AS [5-7], og i de hidtidig publicerede undersøgelser har man ikke taget højde for eventuelle forskelle betinget af den genetiske baggrund for AS. Hos 70-75% af tilfældene kan en q11-q13-deletion af det maternelt deriverede kromosom 15 påvises, hos ca. 5% kan paternel uniparental disomi (UPD) af kromosom 15 konstateres, og hos ca. 5% findes der en imprintingdefekt (ID). Hos en del af de resterende ca. 20% kan mutation i E3-ubiquitinproteinligasegenet (UBE3A), der er lokaliseret i 15q11-q13, påvises. I en lille restgruppe gør hidtil ukendte mekanismer sig gældende [8].

Der har i de senere år været et stigende fokus på forekomsten af autismespektrumforstyrrelser hos svært udviklingshæmmede, herunder hos individer med kromosomabnormiteter som fragilt X-syndrom, Downs syndrom, tuberøs sklerose [9] og AS [10]. Steffenburg et al [10] vurderede således i en epidemiologisk undersøgelse fra 1998, at fire ud af fire børn med AS havde autisme.

Formålet med nærværende undersøgelse har været at beskrive børnenes kognitive og sproglige udviklingsniveau samt deres sociale og kommunikative karakteristika, primært for at skaffe et bedre grundlag for vejledning og pædagogisk indsats over for børn med AS, sekundært for at belyse den angivne komorbiditet i forbindelse med autisme. For at få en homogen studiepopulation har vi valgt udelukkende at inkludere børn med verificeret 15q11-q13-deletion. I området 15q11-q13 findes en række GABA A -receptorsubunitgener (GABRB3, GABRA5 og GABRG3). Disse gener er alle involveret i en hæmmende synaptisk transmission, og en påvirket funktion af GABA-receptorerne menes derfor i det mindste delvist at være involveret i Angelman-fænotypen, herunder specielt epilepsien [3]. Således har en musemodel med manglende GABRB3-receptorgen såvel EEG-forandringer, epilepsi som fænotypisk adfærd lig det, der er typisk for patienter med AS [11].

Børnene blev rekrutteret i et samarbejde med Angelmanforeningen i Danmark. På undersøgelsestidspunktet havde foreningen kendskab til 20 børn mellem fem år og 15 år med verificeret maternel 15q11-q13-deletion. Alle blev tilbudt deltagelse, men af praktiske årsager kunne fire ikke deltage. Femten af de 16 deltagende (ni piger og syv drenge) var i antiepileptisk behandling. Alle havde været uden epileptiske anfald i de sidste tre måneder inden undersøgelsen.

Børnenes udvikling blev vurderet ved hjælp af Mullens udviklingstest [12], der er specielt rettet imod den allertidligste udvikling og derfor velegnet til at vurdere udviklingsprofilen hos svært retarderede børn. Børnene blev testet inden for kategorierne 1) sprogforståelse ( receptive language ), 2) ekspressiv sprogfunktion ( expressive language ) og 3) visuel opfattelse og forståelse ( visuel reception ). Sidstnævnte er et mål for ikkesproglig kognitiv funktion. De opnåede scorer blev omregnet til en udviklingsalder i måneder.

Desuden anvendtes autism diagnostic observation schedule - generic (ADOS-G) [13], der er et internationalt anerkendt og meget anvendt instrument til diagnosticering af autismespektrumforstyrrelser. ADOS-G testens modul 1 blev anvendt. Det er beregnet til brug på børn, der befinder sig på et førsprogligt funktionsniveau, og det består af adskillige semistrukturerede, standardiserede situationer, som muliggør observation af ikkesproglige sociale og kommunikative interaktioner samt imaginære aktiviteter (»som om-leg«) og stereotyp brug af legetøj. Dette giver undersøgeren mulighed for at fokusere på kvaliteten af interaktioner og undersøge forekomsten af særlig adfærd, der kendetegner autismespektrumforstyrrelser. I ADOS-G skelner man mellem autisme og atypisk autisme, også kaldet pervasive developmental disorder - not otherwise specified (PDD-NOS), på baggrund af antallet af symptomer og deres sværhedsgrad. Vurderingen i ADOS-G beregnes som talværdier, såkaldte scorer, hvor høj score er udtryk for tilstedeværelse af sværere og flere autismesymptomer. Ud fra den opnåede talværdi kunne børnene klassificeres i tre grupper: 1) autisme, 2) PDD-NOS og 3) ikkeautisme. Videooptagelser af undersøgelserne muliggjorde dobbeltobservationer og test for interrater-reliabilitet [14].

Undersøgelsen er godkendt af Videnskabsetiske Komité, Århus Amt.

Det mentale udviklingsniveau belyst ved Mullens udviklingstest er vist i Tabel 1 . Heraf fremgår det, at børn med AS (kronologisk alder 5-15 år) havde en sprogforståelse , der gennemsnitlig lå på udviklingstrinnet for børn på 9,3 måneder (interval 5-15 måneder), en ekspressivt sprogudvikling, der gen-nemsnitlig lå på niveauet for børn på 5,8 måneder (interval 3-10 måneder) og en visuel opfattelse og forståelse, der gennemsnitlig lå på niveauet for børn på 11,8 måneder (interval 8-17 måneder). Trods en kronologisk alder på 5-15 år opnåede ingen af børnene på nogen af de undersøgte områder en udviklingsalder, der lå højere end et barns på 17 måneder. Som det fremgår af Figur 1 , havde de ældste af børnene samme lave funktionsniveau som de yngste, og der var således ingen korrelation mellem den kronologiske alder og udviklingsalderen inden for de enkelte færdigheder.

Niveauet for den ekspressive sprogfunktion var lavere end niveauet for såvel sprogforståelsen som for den ikkesproglige kognitive funktion. En kvalitativ indholdsanalyse af de spørgsmål i testen, som lagde et loft over børnenes ekspressive sprogudvikling, tydede på specifikke vanskeligheder med hensyn til produktion af sproglyde. Fjorten ud af 16 børn frembragte ikkesproglige lyde og 13 frembragte enkelte vokalisationer (ah, eh). Derimod havde kun to ud af 16 børn sproglyde med konsonanter (p, d, k, g, m).

Ud fra de opnåede resultater ved den diagnostiske vurdering med ADOS-G kunne ti børn med AS (fire piger og seks drenge, i alt 64% af AS-gruppen) klassificeres som havende autisme, mens yderligere tre (to piger og en dreng) kunne indplaceres i gruppen PDD-NOS indenf or det brede autismespektrum. Kun tre (18%), alle piger, faldt uden for autismespektret. Interraterreliabilitet var 80%.

I Tabel 2 vises korrelationen mellem sværhedsgraden af autisme og den mentale udviklingsalder målt ved Mullens udviklingstest hos de 16 børn med AS. Heraf fremgår det, at autisme hos børn med AS var negativt korreleret til lav mental alder, korrelationen var højsignifikant med hensyn til sprogforståelsen.

En kvalitativ analyse af de observerede sociale og kommunikative færdigheder i ADOS-G viste, at næsten alle børnene udviste social interesse og spontan glæde ved social interaktion og gav udtryk for følelsesmæssige tilstande svarende til et udviklingsniveau inden for et barns første leveår. Ni ud af 16 udviste begyndende brug af gestus og seks ud af 16 anvendte »at pege« med kommunikativ intention. Samlet syntes deres evne til intentionel ikkesproglig kommunikation således at være begrænset. ADOS-G er et diagnostisk instrument og ikke normeret med hensyn til udviklingsalder, men ud fra en udviklingspsykologisk synsvinkel kan børnenes intentionelle kommunikative funktion på de foreliggende observationer skønnes at være på et niveau, der svarer til 8-10 måneders børns [15].

Forudsætningen for at lave en valid autismediagnostik er en udviklingsalder på minimum 12 måneder [16], da autisme diagnosticeres på baggrund af fravær af sociale kommunikative funktioner, som normalt først er til stede efter dette tidspunkt. Det lave mentale funktionsniveau, der kendetegnede børnene med AS i tidligere [5-7] og i denne undersøgelse, må derfor udgøre en risikofaktor for at autismediagnosen er overestimeret. Denne problemstilling behandles udførligt af Trillingsgaard & Østergaard [14].

Vi fandt i lighed med andre [5-7], at børn med AS er svært retarderede. Ved ingen af de udviklingsområder som blev undersøgt, havde børnene funktioner, der svarede til eller lå over en almindelig udvikling i 17-måneders-alderen; det gjaldt også for de 14-15-årige. Den ekspressive sprogfunktion var endnu lavere, således hos enkelte svarende til et udviklingstrin på tre måneder. Penner et al [6] forslog i deres undersøgelse af børn med AS, at den sparsomme udvikling på det ekspressive område skulle ses som en følge af mangler i den sociale udvikling. Resultaterne i næværende undersøgelse viste imidlertid, at børn med AS har en social interesse og er i stand til spontant at udtrykke følelsesmæssige tilstande med mimik, men er mere begrænsede i deres evne til intentionel social kommunikation, det vil sige, det at kommunikere med nogen om noget. Skønsmæssigt vurderedes børnenes intentionelle kommunikation dog til at være svarende til et barns i 8-10-måneders-alderen. Dermed synes den relativt dårligere ekspressive sprogfunktion at være utilstrækkelig forklaret ved en mangelfuld evne til social intentionel kommunikation. Vores resultater peger derimod på, at personer med AS kunne have specifikke sproglige mangler med hensyn til formulering af sproglyde, specielt konsonanter. Dette er i overensstemmelse med Jolleff et al [5], der har foreslået, at den manglende ekspressive formåen ved AS skulle opfattes som forstyrrelser i udførelsen af eksekutive motoriske aktiviteter, herunder talefunktionen. Da børnene udviklingsmæssigt var længere fremme i sprogforståelsen og med hensyn til evnen til ikkesproglig kommunikation, kunne der være god mening ved hjælp af billeder og piktogrammer at hjælpe deres kommunikation på vej. En mangelfuld evne til imitation [5], motoriske vanskeligheder og det generelt lave udviklingsniveau begrænser imidlertid brugen af tegn som kommunikationsunderstøttende middel, i hvert fald hos børn med AS betinget af 15q11-q13-deletion.

Inden for de senere år er der offentliggjort undersøgelser, hvori der dokumenteres en sammenhæng mellem de forskellige genotyper ved AS og deres fænotyper [3, 8]. Således blev gangfunktion opnået to et halvt år senere hos børn med AS på grund af 15q11-q13-deletionen end hos de børn, hvor AS var betinget af UPD eller ID, og forekomsten af mikrocefali var 2-3 gange større. Halvdelen af børn med AS betinget af enten UPD eller ID kunne i disse undersøgelser anvende mellem tre og ti forståelige ord, og alle anvendte tegn i deres kommunikation. Dette i modsætning til børn med AS med 15q11-q13-deletion. Her var den ekspressive sprogfunktion, som i denne undersøgelse, stort set ikkeeksisterende [3, 8]. Desværre findes der endnu ingen systematiserede undersøgelser, som også indbefatter den sociale udvikling og adfærd hos en stor gruppe af børn og unge med AS betinget af UPD eller ID, kun en enkelt kasuistisk meddelelse [17]. Her blev der, ligesom i nærværende undersøgelse, anvendt såvel Mullens udviklingstest som ADOS-G. Barnet var på testtidspunktet 15 år gammel og havde AS forårsaget af UPD. Sprogforståelsen blev vurderet til at svare til et 28 måneder gammelt barns, den ekspressive sprogfunktion til et 18 måneder gammelt barns, og ved ADOS-testen faldt han uden for det autistiske spektrum [17]. Dette kunne tyde på, som også foreslået af Trillingsgaard & Østergaard [14], at den påviste høje komorbiditet mellem autisme og AS [10] kunne være overestimeret på grund af det lave funktionsniveau blandt børn med 15q11-13-deletionen, hvilket gør det vanskeligt sikkert at skelne en udviklingsforsinkelse (mental retardation) fra en udviklingsafvigelse (autisme). Imidlertid er den påviste mulige komorbiditet mellem autisme og AS interessant, idet flere og flere undersøgelser tyder på, at kromosom 15, og især området 15q11-q13, kan have betydning i udviklingen af autisme. Således findes der flere studier, hvori der afsløres forekomst af genetiske variationer inden for især GABA-receptor-genkomplekset i 15q11-q13-området hos personer med autisme [18-20].

Summary

Social, linguistic and cognitive development in children with Angelman's syndrome

Ugeskr Læger 2005;167: 1630-1633

Introduction: Knowledge about the level of the cognitive, verbal, social and communicative abilities of individuals with Angelman's syndrome (AS) is a prerequisite for an optimal paedagogic intervention. However, there exist only a few descriptions on the social and communicative abilities of children with AS, and none of them has taken into account the differences among the distinct genetic causes.

Materials and methods: Sixteen children between 5 and 15 years of age were recruited among the members of the Danish Angelman's Society. They all had a 15q11-q13 deletion. The Mullen Scale of Early Learning was used to evaluate their receptive and expressive language ability and their visual reception. The ADOS-G (Autism Diagnostic Schedule-Generic) was used for diagnostic classification and to determine the children's social and communicative abilities and their use of imaginary and stereotypical behaviour.

Results: The children's developmental levels of receptive language and visual reception ability were between 9 and 12 months of age, whereas their expressive language ability was as low as 3 months of age in some. In general, the developmental level was 6 months. Using the ADOS-G, 13 of the 16 individuals scored as having autism spectrum disorders.

Discussion: Due to their low expressive ability and relatively higher ability in visual reception and receptive language, we propose the use of pictures and pictograms to be very helpful in communicating with individuals with Angelman's syndrome.

John R. Østergaard , Pædiatrisk Afdeling A, Skejby Sygehus,
DK-8200 Århus N. E-mail: joa@sks.aaa.dk

Antaget: 7. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Tak til Angelmanforeningen i Danmark for økonomisk støtte til gennemførelsen af undersøgelsen.

Litteratur

1. Laan LAEM, Renier WO, Arts WFA et al. Evolution of epilepsy and EEG findings in Angelman syndrome. Epilepsia 1997;38:195-9.
2. Minassian BA, DeLorey TM, Olsen RW et al. Angelman syndrome: Correlation between epilepsy phenotypes and genotypes. Ann Neurol 1998;43:485-93.
3. Moncla A, Malzac P, Voelckel M-A et al. Phenotype-genotype correlation in 20 deletion and 20 non-deletion Angelman syndrome patients. Eur J Hum Genet 1999;7:131-9.
4. Østergaard JR, Balslev T. Efficacy of different anti-epileptic drugs in children with Angelman syndrome associated with a 15q11-13 deletion: the Danish experience. Dev Med Child Neurol 2001;43:213-6.
5. Jolleff N, Ryan MM. Communication development in Angelman's syndrome. Arch Dis Child 1993;69:148-50.
6. Penner KA, Johnston B, Faircloth BH et al. Communication, cognition, and social interaction in the Angelman syndrome. Am J Med Genet 1993;46:34-9.
7. Andersen WH, Rasmussen RK, Strømme P. Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children. Log Phon Vocol 2001;26:2-9.
8. Lossie AC, Whitney MM, Amidon D et al. Distinct phenotypes distinguish the molecular classes of Angelman syndrome. J Med Genet 2001;38:834-45.
9. Wing L, Potter D. The epidemiology of autistic spectrum disorders: is the prevalence rising. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8:151-61.
10. Steffenburg S, Gilberg C, Steffenburg U et al. Autism in Angelman syndrome. Pediatric Neurol 1996;14:131-6.
11. DeLorey TM, Habdforth A, Anagnostaras SG et al. Mice lacking the beta 3 unit of the GABA A receptor have the epilepsy phenortype and many of the behavioural characteristics of Angelman syndrome. J Neurosci 1998;18:8505-14.
12. Mullen EM. Mullen scales of early learning. Circle Pine: American Guidance Service, 1995.
13. Lord C, Rutter M, DiLavore PC. Autism diagnostic observation schedulegeneric. Chicago, Illinois: University of Chicago, 1998.
14. Trillingsgaard A, Østergaard JR. Autism in Angelman syndrome. Autism 2004;8:163-74.
15. Von Tetzchner S. Udviklingspsykologi. Oslo: Gyldendal Akademisk 2001:314.
16. Dilavore P, Lord C, Opsahl A. The early diagnosis of autism: year one. New York: American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1994.
17. Thompson JR, Bolton PF. Case report: Angelman syndrome in an individual with a small SMC(15) and paternal uniparental disomy: a case report with reference to the assessment of cognitive functioning and autistic symptomatology. J Autism Develop Disord 2003;33:171-6.
18. Menold MM, Shao Y, Wolpert CM et al. Association analysis of chromosome 15 GABA a receptor subunit genes in austitic disorder. J Neurogenet 2001;15:245-59.
19. Buxman JD, Silverman JM, Smith CJ et al. Association between a GABRB3 polymorphism and autism. Mol Psychiatry 2002;7:311-6.
20. Shao Y, Cuccaro ML, Hauser ER et al. Fine mapping of autistic disorder to chromosome 15q11-q13 by use of phenotypic subtypes. Am J Hum Genet 2003;72:539-48.