Kronisk hjertesvigt er en almindelig tilstand [1], som medfører hyppig sygelighed og død i udviklede lande. Internationale retningslinjer anbefaler, at patienter behandles med diuretika, angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere og betablokkere - undertiden også digoxin, og i sværere tilfælde også en aldosteronhæmmer [2]. Betablokkere reducerer mortalitet [3-6] og i mindre grad symptomer. Betablokkere er farmakologisk meget forskellige. Af de tre, som øger overlevelsen, har metoprolol og bisoprolol høj specificetet for beta-1-adrenerge receptorer, mens carvedilol blokerer beta-1, beta-2 og beta-1-adrenerge receptorer [7]. Betablokkere med andre egenskaber (bucindolol [8] og xamoterol [9]) har henholdsvis ikke påvirket overlevelsen sikkert og reduceret overlevelsen. Et kritisk spørgsmål er, om der er væsentlige forskelle på de betablokkere, som øger overlevelsen. Resultaterne af mindre studier har tydet på fordele ved carvedilol, og Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) blev designet til at sammenligne effekt af carvedilol og metoprolol på kliniske hændelser hos patienter med mildt til svært hjertesvigt.

COMET var en multicenter, randomiseret, dobbeltblind, parallelgruppeundersøgelse. En detaljeret beskrivelse af studiets design er tidligere publiceret [10, 11].

I studiet blev der inkluderet mænd og kvinder med symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV), mindst en kardiovaskulær indlæggelse inden for to år, på stabil behandling for hjertesvigt i mindst fire uger inkluderende en ACE-hæmmer, hvis den tåltes, og i behandling med diuretika (≥ 40 mg furix eller tilsvarende) i mindst to uger. Venstre ventrikels uddrivningsfraktion skulle være 0,35 eller lavere.

Summarisk kan eksklusionskriterierne beskrives som kontraindikation mod betablokkere, meget høj risiko uden relevans for studiet og praktiske og etiske grunde til, at ramdomiseringen ikke kunne gennemføres.

Studiet blev udført i overensstemmelse med regler for good clinical practice og overholdt Helsinki-deklarationen. Protokollen blev godkendt af de relevante etiske komiteer og myndigheder. Alle deltagere afgav informeret samtykke.

Ved randomisering modtog de udvalgte patienter enten 3,125 mg carvedilol to gange daglig eller 5 mg metoprolol tartrat to gange daglig. Behandlingen blev optiteret gradvist til planlagt slutdosis af carvedilol på 25 mg to gange daglig eller metoprolol 50 mg to gange daglig. Patienter kunne efter skøn slutte på en mindre dosis eller senere nedtitreres.

Studiet blev monitorereret af en uafhængig sikkerhedskomité, som modtog jævnlige rapporter. De foreslog på intet tidspunkt studiet standset.

Ved den valgte styrkeberegning krævedes der 1.020 fatale hændelser for at detektere en 20% reduktion af risiko for død med type 1-2 fejlrisiko på 0,2/0,04. På grund af sikkerhedskomiteens tjek var signifikansgrænsen 0,039.

Studiet blev analyseret efter intention-to-treat -princippet. Overlevelsesanalyser blev udført efter Kaplan-Meier og sikkerhedsgrænser blev beregnet ved Cox-modeller.

I alt 3.029 patienter blev randomiseret; 1.511 til behandling med carvedilol og 1.518 til behandling med metoprolol. Middelstudievarigheden var 58 måneder, fem patienter blev tabt for opfølgning, og andre 28 trak deres samtykke tilbage - alle andre patienter blev fulgt til studiets afslutning. Tabel 1 viser karakteristika ved randomisering. Figur 1 viser Kaplan-Meier-estimater for død af alle årsager. Der var 512, der døde i behandling med carvedilol mod 600 i behandling med metoprolol, hvilket giver anledning til en risikoreduktion på 0,83 ( hazard ratio , 95% sikkerhedgrænser 0,74-0,93, p = 0,0017) til fordel for carvedilol. Reduktionen af død var til samme fordel for carvedilol i en række prædefinerede subgrupper (Figur 2 ). Selv om antallet af døde var forskellig i de to behandlingsgrupper, var fordelingen af dødsårsager ensartet. Eventkomiteen klassificerede 43% af dødsfaldene i carvedilolgruppen og 44% i metoprololgruppen som pludselige dødsfald, og i begge grupper skete 33% af dødsfaldene på grund af progredierende hjertesvigt. Der var 438 kardiovaskulære dødsfald i carvedilolgruppen, og 534 i metoprololgruppen (Tabel 2 ). Otteogtyve patienter i carvedilolgruppen og 27 i metoprololgruppen blev hjertetransplanteret.

Der var 1.116 patienter i carvedilolgruppen og 1160 i metoprololgruppen, som oplevede det kombinerede endepunkt af død eller indlæggelse. Risikoreduktionen for indlæggelse alene var 0,97 (95% sikkerhedsgrænser 0,89-1,05, p = 0,45), således at det kombinerede endepunkt hovedsageligt var drevet af mortalitet.

Middel daglig dosis ved indgang i vedligeholdelsesfasen i carvedilolgruppen (n = 1.308) var 41,8 mg (standarddeviation (SD) 14,6) pr. dag, og 1.140 (87%) fik mindst 25 mg carvedilol daglig. Der var 980 patienter (75%), der, som planlagt, fik 50 mg carvedilol daglig. I metoprololgruppen (n = 1.317) var middeldosis 85 mg metoprolol daglig (SD 28,9), 1.146 (87%) fik mindst 50 mg daglig, og 1.019 (78%) fik de planlagte 100 mg daglig.

Hjertefrekvensen var ens i de to grupper ved randomisering (Tabel 1) og faldt under behandling. Der var små, men signifikante forskelle, således at carvedilol medførte større reduktion af fald i hjertefrekvens end metoprolol (Figur 3 ). Efter fire måneder var faldet i systolisk blodtryk på 3,8 mm Hg (SD 17,4) i carvedilolgruppen og 2,0 mmHg (SD 17,7) i metoprololgruppen (forskel:1,8 mmHg, 95% sikkerhedsgrænser –3,2- –0,4).

Studiemedicinen blev stoppet permanent af anden grund end død hos 481 (32%) af patienterne i carvedilolgruppen og hos 483 (32%) i metoprololgruppen. Årsagerne til permanent ophør af behandling var den samme i de to grupper, og fordelingen af tid på behandling var også ens. Fraktionen af patienter, som havde en bivirkning eller andre registrerede hændelser, var mindre i carvedilolgruppen, selv om middelobservationstiden på carvedilol var større end observationstiden på metoprolol (Tabel 2 og Tabel 3 ). Mønsteret af hændelser, som vanligt er forbundet med betablokade, var ensartet i de to grupper.

Studiets hovedresultat er, at patienter behandlet med carvedilol lever længere end patienter behandlet med metoprolol. Den absolutte reduktion i mortalitet over fem år var på 5,7%. Overlevelsesfunktionen var forenelig med konstant hazard , og derfor kan man beregne en forventet øget medianoverlevelse på 1,4 år for carvedilolbehandlede patienter. Det kræver 59 års samlet behandling at redde et liv, i samme størrelsesorden som effekten af en ACE-hæmmer eller en selektiv beta-1-blokker i forhold til placebo. Studiets fund var konsistent i forudvalgte subgrupper. Patienter, som blev inkluderet i dette studie, svarer i demografiske data og risiko nogenlunde til patienter i de undersøgelser af betablokker over for placebo, som dette studie vil blive sammelignet med [3-6].

Det andet primære endepunkt, død eller indlæggelse, var nummerisk til fordel for carvedilol, men resultatet var ikke signifikant. Der var ingen forskel mellem carvedilol og metoprolol i relation til hospitaliseringer og ophør med behandling ud over død og bivirkninger. Fordelen ved carvedilol synes at være på dødsmekanismer og ikke på determinanter for indlæggelse. Risikoreduktionen for kardiovaskulær død var på 20%.

Dosisvalget af de to stoffer er vigtig. Det blev besluttet af anvende 25 mg to gange daglig for carvedilol og 50 mg to gange daglig for metoprolol for at opnå ens beta-1-blokade i de to behandlingsgrupper [10]. Den væsentligste sammenligning med COMET-studiet vil være MERIT-HF [5] hvor man gav op til 200 mg metoprolol succinat. I MERIT-HF var middelbehandlingsdosis 159 mg metoprolol succinat daglig - hvilket svarer til 106 mg metoprolol tartrat som anvendt i COMET - og en reduktion af hjertefrekvens på 14 slag i minuttet, hvilket igen skal sammenlignes med de 13 slag i minuttet, som pulsen faldt i COMET. I CIBIB II-studiet [6] var reduktionen af puls ti slag i minuttet efter to måneder. Af disse årsager finder vi det usandsynligt, at resultatet af COMET er drevet af de valgte doser. De små forskelle, der var i COMET-studiet på puls og blodtryk i de to behandlingsgrupper, er heller ikke nødvendigvis et resultat af forskel i dosis, men kan eventuelt tilskrives carvedilols yderligere virkning på andre receptorer end beta-1-receptoren.

Tre betablokkere er vist at forlænge livet hos patienter med hjerteinsufficiens. Dette er den første sammenligning af betablokerende stoffer med forskellig virkning. Resultatet viser, at carvedilol forlænger overlevelsen mere end metoprolol hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens.