Osteoporose er en sygdom med nedsat knoglestyrke og øget frakturrisiko. De eksisterende behandlingsformer omfatter: calcium og vitamin D, bisfosfonater (alendronat og etidronat), hormonbehandling (østrogen og evt. gestagen), selektive østrogen-receptor-modulatorer (SERM-præparater - raloxifen) og evt. calcitonin. Fælles for disse er, at de virker antiresorptivt, dvs. at de kan bremse osteoklasternes resorption af knogle og dermed knogleomsætningen. På grund af koblingen mellem knoglenedbrydning og knogleopbygning giver dette generelt kun en stigning i knoglemineraltæthed (BMD) på nogle få procent over en periode på 2-3 år. Det er således ikke muligt ved disse behandlingsformer at »genopbygge« ny knogle. I modsætning til ovennævnte præparater besidder parathyroideahormonanalogen teriparatid knogleanabole effekter.

Rekombinant humant 1-34parathyroideahormon (teriparatid) (rhPTH(1-34)) bindes til PTH/PTHrP-receptoren og virker som humant parathyroideahormon (PTH). Teriparatid stimulerer tilsyneladende osteoblasternes rekruttering og funktion både i trabekulær og kortikal knogle (periostealt og endostealt), hvilket fører til en øgning af BMD [1]. Teriparatid øger calciumabsorptionen i tarmen og fremmer reabsorptionen i nyrerne [1]. Ved kontinuerlig indgift af PTH (en situation, der ligner primær hyperparatyroidisme) ses øget osteoklastaktivitet, der fører til tab af knoglemineral. Hvis PTH eller PTH-analoger imidlertid administreres intermitterende, dominerer de knogleanabole effekter [1].

Teriparatid administreres subkutant [1], hvor det absorberes næsten fuldstændigt. Den højeste koncentration nås efter 30 min, og plasmahalveringstiden er en time.

For nærværende er der ikke beskrevet nogen klinisk betydningsfulde interaktioner.

Neer et al [1] randomiserede 1.637 postmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 69-72 år) med spinale frakturer til 20 μ g eller 40 μ g teriparatid pr. dag eller placebo og fulgte dem gennemsnitlig i 21 måneder. Alle fik supplerende behandling med 1.000 mg calcium og 400-1.200 IE vitamin D pr. dag. BMD i columna steg med 10% i 20 μ g-gruppen og 14% i 40 μ g-gruppen mod en stigning på 1% i placebogruppen. Hofte-BMD steg med henholdsvis 2,6% og 3,6% i de to grupper. Efter de første halvandet års behandling var effekten stationær. Virkningen er uafhængig af alder, initial BMD og forekomst af tidligere frakturer [2].

Orwoll et al [3] randomiserede 437 mænd med hofte- eller lænderyg-T-score < -2 til 20 μ g eller 40 μ g teriparatid eller placebo og fulgte dem i gennemsnitligt 11 måneder. Alle fik supplerende tilskud af calcium og vitamin D. BMD i columna steg med 5,9% i 20 μ g-gruppen og 9,0% i 40 μ g-gruppen mod en stigning på 0,5% i placebogruppen. Effekten var allerede signifikant efter tre måneder. I hoften steg BMD med henholdsvis 1,2% og 2,3% i de to aktive behandlingsgrupper mod 0,5% i placebogruppen.

BMD synes at forblive øget selv et år efter seponering af rhPTH [4]. Teriparatid kan også øge BMD ved steroidinduceret osteoporose [5].

I Neer et al's studie [1] var der signifikant færre nye radiologiske vertebrale frakturer (defineret ved > 20% højdereduktion af hvirvellegeme på lateral røntgenundersøgelse af columna) i begge behandlingsgrupper (henholdsvis 5% i 20 μ g pr. dag-gruppen og 4% i 40 μ g pr. dag-gruppen) end i placebogruppen (14%). Forekomsten af nye vertebrale brud i behandlingsgrupperne faldt 65-69% uden forskel i 20 μ g pr. dag-gruppen (relativ risiko (RR) = 0,35, 95% konfidensinterval (CI): 0,22-0,55) og 40 μ g pr. dag-gruppen (RR = 0,31, 95% CI: 0,19-0,50). Der var også færre nonvertebrale frakturer (summen af hoftebrud, underarmsbrud etc.) i de to behandlingsgrupper (3% i hver gruppe) end i placebogruppen (6%) uden forskel på gruppen, der fik 20 μ g pr. dag (RR = 0,47, 95% CI: 0,25-0,88), og gruppen, der fik 40 μ g pr. dag (RR = 0,46, 95% CI: 0,25-0,86). Number needed to treat (NNT) efter 21 måneder var i denne højrisikopopulation 11 for vertebrale brud og 29 for non-vertebrale brud ved behandling med 20 μ g pr. dag.

Orwoll et al [3] fandt ingen signifikant forskel på antal vertebrale brud (gruppen, der fik 40 μ g pr. dag: tre ud af 139, gruppen, der fik 20 μ g pr. dag: to ud af 151 og placebo: en ud af 147) blandt mænd. Det totale antal vertebrale brud faldt ikke efter ophør med rhPTH (RR = 0,50, 95% CI: 0,23-1,12), men antallet af moderate til svære vertebrale brud faldt signifikant (RR = 0,17, 95% CI: 0,04-0,81) [6].

I et studie [7] har man fundet en større stigning i mineraltæthed i lænderyggen ved behandling med teriparatid (12,2%) end med alendronat (5,6%, p < 0,01), og tilsvarende var antallet af nonvertebrale frakturer (4,1%) lavere hos de teriparatidbehandlede end hos de alendronatbehandlede (13,7%, p = 0,04) [8].

Hos 17 postmenopausale osteoporotiske kvinder (T-score
< -2,5 og/eller atraumatiske spinale frakturer) i hormonbehandling medførte tre års supplerende behandling med rhPTH(1-34) 25 μ g pr. dag en signifikant stigning i BMD på 13% i columna lumbalis, 2,7% i hoften og 8% i helkropsmineralindholdet, mens BMD forblev uændret hos de 17 placebobehandlede patienter i hormonbehandling [9]. Der var efter tre år en tendens til færre vertebrale frakturer blandt de rhPTH-behandlede (odds-ratio = 0,2, 95% CI: 0,0-1,8).

I et andet studie [4] blev 52 kvinder, der havde fået hormonbehandling i mere end to år, randomiseret til at supplere med rhPTH(1-34) 25 μ g pr. dag i tre år eller fortsætte med uændret hormonbehandling med en opfølgningsperiode på yderligere et år. I kombinationsgruppen fandtes en stigning i BMD som ovenfor med uændret BMD i kontrolgruppen. BMD forblev uændret øget et år efter seponering af rhPTH(1-34). Kombinationsbehandlingen reducerede antallet af nye frakturer i hormongruppen fra 25% til 0% (p < 0,02).

I et korttidsstudie blev ti postmenopausale kvinder i alendronatbehandling randomiseret til seks ugers behandling med rhPTH(1-34) eller ingen behandling [7]. De formative knoglemarkører (osteocalcin og P1CP) steg signifikant efter tre ugers kombineret rhPTH(1-34) og alendronatbehandling og nåede maksimum efter 5-7 uger. Der var ingen ændringer i gruppen, der alene fik alendronat. Fundet tyder på, at PTH kan stimulere knogleformationen selv under alendronatbehandling.

I et toårigt studie blev 66 postmenopausale osteoporotiske kvinder randomiseret til henholdsvis 25 μ g, 50 μ g eller 100 μ g intakt rhPTH(1-84) pr. dag eller placebo i det første år [10]. Alle fik desuden et tilskud af calcium og D-vitamin. BMD steg 7,1% i columna og 0,3% i hoften, men faldt 2,3% i hele kroppen hos de rhPTH-behandlede. I det efterfølgende år blev alle patienter behandlet med alendronat 10 mg pr. dag. Hos de tidligere rhPTH-behandlede var BMD nu steget med i alt 13,4% i columna, 4,4% i hofteregionen og 2,6% i hele kroppen. Studiet tyder således på, at sekventiel behandling med rhPTH og alendronat kan vedligeholde og forstærke den stigning i BMD, der kan opnås ved behandling med rhPTH alene.

Teriparatid kan muligvis bruges som supplerende behandling af hypoparatyroidisme og diagnostisk til at skelne mellem hypoparatyroidisme og pseudohypoparatyroidisme.

Kvalme og hovedpine er rapporteret hos henholdsvis 18% og 13% af de patienter, der blev behandlet med 40 μ g pr. dag mod 8% for begge symptomer hos placebobehandlede [1]. Patienter behandlet med 20 μ g pr. dag havde ikke disse symptomer hyppigere end placebogruppen. Svimmelhed og benkramper forekom hos hhv. 9% og 3% behandlet med 20 μ g pr. dag mod hhv. 6% og 1% i placebogruppen. Der var ikke nogen øget forekomst af disse symptomer hos patienter behandlet med 40 μ g pr. dag [1]. Hyperkalkæmi ( > 2,6 mmol/l) sås hos 2% af de placebobehandlede og 11% og 28% af patienterne behandlet med henholdsvis 20 μ g pr. dag og 40 μ g pr. dag [1].

Flere kliniske studier blev stoppet før tiden, idet et samtidigt rotteforsøg, hvor dyrene fik ekstremt høje doser rhPTH i mere end halvdelen af deres livslængde, viste en øget forekomst af osteosarkomer. Dette har dog ikke kunnet bekræftes i studier med mennesker, hvor der er rapporteret om en nedsat forekomst af alle cancertyper hos rhPTH(1-34)-behandlede [1].

Teriparatid er indiceret ved svær spinal osteoporose med spontanfrakturer (manifest osteoporose), hvor der er behov for en hurtig og betydelig øgning af knoglemængden. Teriparatid administreres med pen i doser på 20 μ g subkutant en gang daglig i kombination med oralt calcium og vitamin D. Den optimale behandlingsvarighed er ukendt, men bør indtil videre begrænses til 1-11/2 år. Behandlingen kan formentlig med fordel følges op med bisfosfonatbehandling. Tilskud kan opnås, hvis der er mindst to spinale lavenergifrakturer ( > 25% højreduktion) eller en spinalfraktur og T-score < -2,5 i hofte eller ryg.

Præparatet er kontraindiceret ved hyperkalkæmi eller hyperparatyroidisme. Det er også kontraindiceret ved sygdomme med øget risiko for udvikling af malign sygdom i knoglerne (mb. Paget, uforklaret øget basisk fosfatase, tidligere bestråling af skelettet) samt ved åbentstående epifyselinjer.

Forsteo (teriparatid) 20 μ g , pen med 28 doser ca. 4.289,70 kr.

Summary

Teriparatide (human recombinant 1-34 parathyroid hormone): a new anabolic treatment regimen for severe osteoporosis

Ugeskr Læger 2004;166:2653-2655

Teriparatide (human recombinant 1-34 parathyroid hormone) is a new anabolic treatment regimen for severe osteoporosis. It has been shown to increase bone mineral density and reduce the risk of fracture in both men and women and to increase bone mineral density in patients with corticosteroid-induced osteoporosis. The increase in bone mineral density seems to be higher than with bisphosphonates.