Oversigtsartikel
Henning Grønbæk, Martin V. Eivindson,
Stephen Hamilton-Dutoit & Hendrik Vilstrup
Nonalkoholisk fedtlever (
non-alcoholic fatty liver disease,
NAFLD) findes hos en stor andel af mennesker i den vestlige verden. Tilstanden nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) kan udvikles hos en gruppe af patienter med NAFLD og er en relativt ny sygdomsenhed inden for hepatologien. Sygdommen kan have vide implikationer for det danske sundhedsvæsen, da den lader til at være tæt forbundet med det metaboliske syndrom med insulinresistens, adipositas, hypertension, og type 2-diabetes mellitus.
NASH kan føre til fibrosis hepatitis og cirrhosis hepatitis med udvikling af kronisk leversvigt og behov for levertransplantation samt øget risiko for udvikling af primær leverkræft. Oversigtsartiklen redegør for de kendte epidemiologiske karakteristika, en patogenese der omfatter to trin med lipidophobning (steatose, NAFLD) og senere udvikling af steatohepatitis (NASH). Et forslag til udredningsprogram, indikation for leverbiopsi og opfølgningsregimen gives.
De nuværende og fremtidige behandlingsmuligheder indebærer diæt, vægtreduktion samt farmakologisk behandling, der bedrer insulinfølsomheden og har antioxidantvirkning.
Steatosis hepatis inddeles i nonalkoholisk fedtlever (
non-alcoholic fatty liver disease,
NAFLD) og alkoholisk fedtlever (AFLD). Hos en gruppe af patienter med NAFLD og AFLD ses histologisk et hepatitislignende billede med betegnelsen henholdsvis
non-alcoholic steatohepatitis
(NASH) og
alcoholic steatohepatitis
(ASH). Denne oversigtsartikel omhandler primært NAFLD og NASH.
NASH har været kendt siden 1980, hvor
Ludwig et al
(1) beskrev en tilstand med histologisk steatohepatitis hos patienter, som man ikke havde nogen klinisk formodning om havde et alkoholoverforbrug. Det er en klinisk og patologisk diagnose, hvor anden årsag til kronisk transaminasæmi herunder stort alkoholforbrug er udelukket. Diagnosen stilles ved leverbiopsi, hvor man i dag er enige om en række morfologiske kriterier (2) (Fig. 1
).
NASH er oftest asymptomatisk (50-100%). Nogle patienter klager over smerter og ubehag under højre kurvatur, træthed og almen sygdomsfølelse. Hepatomegalia findes hos op til 75%, og en mindre gruppe har symptomer på cirrhosis hepatitis med ascites, varicer eller hepatisk encefalopati (3).
Der er 2-4 gange forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) (70-100%), bilirubin og albumin er normale, og basisk fosfatase er forhøjet hos ca. 30%. Antinuklære antistoffer (ANA) kan være positive i lav titer, mens andre serologiske markører for leversygdom skal være negative. En gruppe har forhøjet jern-transferrin-ratio og ferritin, men der er ikke påvist øget forekomst af mutationer i hæmokromatosegenet (3, 4).
Det har været kendt i mange år, at en række tilstande kan føre til NASH (Fig. 2
), hvilket har været af væsentlig betydning for forståelsen af udviklingen af sygdommen. Disse rubriceres ofte som sekundær NASH (5). De fleste tilfælde af primær NASH er derimod associeret til det metaboliske syndrom med insulinresistens, overvægt, hypertension og type 2-diabetes mellitus (DM) (se nedenfor).
Epidemiologi
NAFLD er en af de mest almindelige leversygdomme i verden, meget hyppig i den vestlige verden og tiltagende i tredjeverdenslande på grund af fedmeepidemien. NAFLD findes hos 25% af befolkningen i den vestlige verden og hos 75% blandt moderat/svært overvægtige (6). Blandt patienter med NAFLD får en del med tiden NASH, der er forbundet med øget risiko for udvikling af fibrosis og cirrhosis hepatis og komplikationer hertil, ultimativt med behov for transplantation. Desuden er der en øget hyppighed af hepatocellulært karcinom, især ved cirrhosis hepatis.
Prævalensen af NASH er stadig utilstrækkeligt fastlagt. Der er fundet NASH i 7-11% af de leverbiopsier, der er foretaget i forbindelse med udredning af isoleret transaminasæmi (1, 7). I et autopsimateriale af normal- og overvægtige var prævalensen totalt 6% (22/352), men stigende med kropsvægten til 19% ved > 140% af idealvægten (8). Prævalensen af NASH er 40-100% afhængigt af definitionen af overvægt. Der er beskrevet sammenhæng mellem
body mass index
(BMI) og forekomst af steatosis og fibrosis (9). Årsagen er antagelig den stærke sammenhæng med det metaboliske syndrom, idet NASH findes samtidig med type 2-DM, hyperglykaemia, nedsat glukosetolerance (20-75%) og hyperlipidaemia primært hypertriglyceridaemia (20-81%). Der er en overhyppighed af kvinder (60-83%) (3, 4).
Også naturhistorien for NASH er ukomplet belyst, der mangler langtidsfollowup af større patientmaterialer. Hos størsteparten af patienterne er tilstanden formodentlig godartet, men blandt patienter (n = 93) med levercellenekrose havde 25% cirrhosis ved første leverbiopsi eller fik cirrhosis efter otte års followup (10). I modsætning hertil får højst 3% af patienterne alene med NAFLD cirrhosis (10-12). I tre longitudinale studier af i alt 28 NASH-patienter med serielle leverbiopsier over op til ni år var der uændret histologi hos godt 50% (15/28), bedring hos en patient og progression af fibrosis og cirrhosis hos knap 50% (12/28) (3). Sandsynligvis kan en del tidligere NASH-patienter (gen)findes blandt patienter med uklassificeret (kryptogen) cirrhosis, knap 75% af patienter med kryptogen cirrose er karakteriseret ved diabetes og overvægt (13). Tallene er selvfølgelig usikre, da det drejer sig om små materialer, men større prospektive studier er på vej.
Epidemiologiske data for NASH i Danmark er ubeskrevet, men forventes at følge, hvad der er rapporteret om i den vestlige verden. I Danmark findes der ca. 350.000 personer med fedme (BMI > 30 kg/m
2
), heraf 90.000 med svær fedme (BMI > 35 kg/m
2
) (14). 75% af disse, ca. 260.000 personer, kan forventes at have NAFLD. Heraf har 10-15% (33.000 personer) NASH. Cirka 25% af disse patienter kan forventes med tiden at få cirrhosis og muligt transplantationsbehov, medmindre de forinden dør af andre årsager. Det er for nylig vist ved registerundersøgelser, at patienter med NAFLD har en standardiseret mortalitetsratio (SMR) på 2,6 primært pga. hepatobiliær sygdom og infektioner (15). Patienter med uspecificeret cirrhosis, som i dag anses for at være relateret til tidligere NASH, har tilsvarende svært øget SMR (16). Det må forventes, at denne fremskrivning vil påvirke det hepatologiske arbejdsfelt i fremtiden.
Prædiktorer for NASH er primært undersøgt hos overvægtige. Alder > 50 år, BMI > 28 kg/m
2
, ALAT > 2 af normalområdet, samt triglycerid > 1,7 mM var hver især prædiktorer for septal fibrose, som fandtes hos 94% af patienterne (n = 93) (17). Hypertension, ALAT-forhøjelse og insulinresistens var prædiktorer for NASH med en samlet sensitivitet på 80% og specificitet på 89% i en stærkt selekteret gruppe af patienter (n = 105), hvor man foretog leverbiopsi i forbindelse med kirurgisk gastroplastik for fedme (BMI > 35 kg/ m
2
) (18).
Patogenese
Patogenesen for NASH sker antagelig i to trin; først ophobning af fedt i leveren (NAFLD) efterfulgt af udvikling af inflammation (NASH), der kan føre til levercellenekrose, fibrosis og cirrhosis.
Fedtophobning finder sted, hvor lipogenese overstiger lipolyse. Dette sker, når leverens tilbud af fedtsyrer fra kosten eller fra fedtvæv overstiger dens evne til mitokondriel oxidation og syntese af fosfolipider og kolesterolestere; f.eks. ved fedme, DM, akut hunger/faste med hurtig vægtændring og total parenteral ernæring.
Ved fedme og DM medvirker hyperinsulinæmi og insulinresistens til fedtophobning i leveren og til øget lipolyse. Patienter med NAFLD og/eller NASH er præget af insulinresistens i samme grad som patienter med type 2-DM (19-21). Dette gælder også for normalvægtige NASH-patienter (BMI 20-25 kg/m
2
). Der var umiddelbart ikke forskel i insulinresistens mellem patienter med NAFLD og NASH undersøgt med
clamp-
teknik (19).
Hvad der udløser inflammation ved NAFLD og fører til NASH er ikke definitivt afklaret, men adskillige virkningsmekanismer er beskrevet. Lipidperoxidering og oxidativt stress spiller formentlig en vigtig rolle sammen med frigivelse af forskellige inflammatoriske cytokiner.
Fra studier med mennesker og dyrestudier vides det, at induktion af cytokrom P450 2E1 (CYP2E1) medfører dannelse af reaktive iltradikaler, der kan peroxidere cellemembraner, og frie fedtsyrer inducerer CYP 2E1, som netop er øget ved menneskelig og dyreeksperimentel NASH (22, 23). Insulinresistensen hæmmer
β
-oxidationen af fedtsyrerne og bl.a. peroxisomal
β
-oxidation medfører dannelse af hydrogenperoxid. Den følgende lipidperoxidation kan medvirke til cytotoksicitet via initiering af et inflammatorisk respons.
Ved NASH er den hepatiske ATP-homøostase ændret, og specielt evnen til at gendanne ATP efter ATP-forbrug er nedsat (24). Endotoksiner kan medvirke til udvikling af NASH via cytokiner, hvor specielt tumornekrosisfaktor-
α
(TNF
α
) formentlig spiller en rolle. I dyreeksperimentelle studier af NASH er der Kupffer-celle-dysfunktion, men det er ikke eftervist i studier med mennesker (25). Fibrosisudvikling ved NASH kan ske ved, at Kupffer-celler og leukocytter aktiverer lipocytter til proliferation, formentlig via fibrogene cytokiner som
transforming growth factor
β
(TGF
β
), der sammen med
platelet derived growth factor
(PDGF) kan stimulere til yderligere proliferation og fibrogenese; detaljeret gennemgået i (3, 5).
Diagnostisk strategi
Udredningsprogram inkl. indikation for leverbiopsi er foreslået i Fig. 3
. Sandsynligheden for alkoholoverforbrug skal minimeres. Der har været uenighed om »tilladeligt« alkoholforbrug. Amerikanske undersøgelser har været restriktive, mens (syd)europæiske har været liberale. Der er i dag enighed om, at grænsen for alkoholindtag for at stille diagnosen NASH er < 20 g/dag i gennemsnit; man bør struktureret udspørge patienten, de pårørende og den praktiserende læge gentagne gange og foretage uvarslede blodalkoholmålinger i forbindelse med ambulante besøg. Yderligere støtte for større alkoholindtag kan fås ved måling af middelcellevolumen og ASAT/ALAT-ratio < 1.
Dernæst udelukkes anden årsag til kronisk transaminasæmi svarende til niveau A. Herefter udredes patienten for risikomarkører for det metaboliske syndrom svarende til niveau B med blodsukker og lipidprofil. I den forbindelse kan man have glæde af at estimere insulinresistensen ud fra plasmaglukose og insulin ved
homeostasis model assessment
(HOMA) (26). Ved fortsat formodning om NASH i relation til det metaboliske syndrom anbefales til sidst niveau C med leverbiopsi for at stille den endelige diagnose. Denne udredningsstrategi er baseret på ønsket om at finde de patienter, der med størst sandsynlighed har NASH og udsætte så få som muligt for en leverbiopsi (27).
Behandling
Oversigtsartiklen tager ikke stilling til behandling af fedtlever uden hepatitis, selv om intervention her måske kan hindre udvikling af NASH.
Der foreligger ikke randomiserede, kontrollerede studier af behandling af NASH, men der er rapporteret om lovende effekter af forskellige behandlingsregimener i mindre, ukontrollerede, prospektive studier og i pilotstudier.
Fedme og insulinresistens ved NASH hos børn, der er blevet behandlet med vægttab, normaliserer transaminaser og steatose bedømt ved UL-undersøgelse (28). Diæt, lipidsænkende stoffer og orale antidiabetika reducerede transaminaser hos næsten alle (46/48) patienter med NAFDL/ NASH samtidig med reduktion i vægt, hyperlipidæmi og bedret glykæmisk kontrol (29). Der blev ikke udført leverbiopsi. Ursodeoxycholsyre medførte bedring i leverbiokemi og steatose bedømt ved UL, men havde ikke effekt på histologiske forandringer der var i samme arbejde ingen effekt af clofibratbehandling (30). Gemfibrozil, der reducerer VLDL-TG-produktionen, reducerede efter fire uger aminotransferaser hos 75% og hos ca. 30% i kontrolgruppen (46 NASH-patienter). Histologi foreligger ikke (31).
Betain, der indgår i methioninmetabolismen, hindrer i dyrestudier fedtophobning i leveren. Tolv måneders behandling af ti NASH-patienter reducerede aminotransferaser og bedrede histologiske forandringer (32). E-vitamin brugt som antioxidant til 11 overvægtige børn med NAFLD/ NASH normaliserede aminotransferaser, men ikke UL-forandringer (steatosis); histologi foreligger ikke (33). Tolv måneders E-vitamin-behandling (300 mg/dag) af 12 voksne NASH-patienter reducerede aminotransferaser og bedrede histologiske forandringer (34).
