Mitokondriet blev opdaget for over hundrede år siden. Ordet mitokondrion stammer fra græsk mitos (tråd) og kondros (korn) og hentyder til mitokondriets udseende under spermatogenesen. Mitokondrierne er cellelegemer i cytoplasmaet, som er ansvarlige for størstedelen af cellernes energiproduktion. Den svenske læge Rolf Luft beskrev i 1962 som den første mitokondriesygdom hos en kvinde (1). Siden har et fortsat stigende antal sygdomme kunnet tilskrives dysfunktion af mitokondrierne, herunder forandring i mitokondriets eget DNA (mtDNA). Velkendte sygdomme som Friedreichs ataksi og Wilsons sygdom har vist sig at tilhøre gruppen af sygdomme, som skyldes forandringer i mitokondriernes struktur og funktion (2, 3).

Mitokondriesygdomme blev tidligere anset for at være sjældne, men inden for de seneste år er det blevet klart, at det formentlig er nogle af de hyppigste metaboliske sygdomme (4). Man regner med, at visse former for mitokondriesygdomme er årsag til omtrent 1,5% af tilfældene af diabetes mellitus og mindst 1% af apopleksitilfældene hos unge (5, 6).

Patienter med mitokondriesygdomme har et vidt spektrum af symptomer, og læger i de fleste specialer vil derfor kunne møde patienter med disse sygdomme. Mitokondriesygdomme er alvorlige sygdomme, som er svære at diagnosticere, og de er vigtige differentialdiagnoser til andre multisystemsygdomme og neuromuskulære sygdomme.

Artiklens formål er at give et overblik over gruppen af mitokondriesygdomme. Der er fokuseret på børn, idet denne gruppe er specielt vanskelig at udrede og diagnosticere.

Mitokondrierne er via respirationskæden ansvarlige for cellernes energiproduktion. Fig. 1 viser principperne i energiforbrænding. Mitokondrierne indeholder mange enzymsystemer, såsom pyruvatdehydrogenase-komplekset (PDH), karnitincyklus, beta-oxidationssystemet og Krebs' cyklus, som er koblet til respirationskæden. Betegnelsen mitokondriesygdomme dækker sædvanligvis sygdomme, som skyldes fejl i respirationskæden.

Respirationskæden findes i den indre mitokondriemembran og producerer energi i form af ATP via kompleks V (ATP-syntasen) (Fig. 1). Denne proces kaldes oxidativ fosforylering.

Respirationskæden består af 83-84 proteiner, hvoraf 13 er kodede af mtDNA og resten, dvs. ca. 70 af nukleært/kerne-DNA (nDNA). Proteinerne er samlet i fem enzymkomplekser (I-V). Efter syntetisering i cytoplasmaets Golgiapparat transporteres de nukleært kodede proteiner over mitokondriemembranen, hvor de samles med mtDNA-kodede proteiner, som bliver syntetiseret i mitokondrierne.

Et karakteristisk træk ved mitokondriesygdomme er, at næsten alle organsystemer kan rammes. Vævene er i forskellig grad afhængige af oxidativ metabolisme, hvilket medfører, at nogle organer hyppigere end andre viser tegn på mitokondriesygdom. Højt differentieret energikrævende væv er ofte sæde for mitokondriesygdomme. Det gælder fx neuroner, skeletmuskelvæv, hjertemuskelvæv og endokrine organer.

I Fig. 2 ses en række af de symptomer, som kan ses ved mitokondriesygdomme. Der vil ofte være neurologiske symptomer, men sygdommene kan også som eneste manifestation have ikkeneurologiske symptomer, fx kardiomyopati (8). Mitokondriesygdomme kan debutere fra neonatalperioden til sen voksenalder.

Hos voksne kan der ses en række veldefinerede og let genkendelige syndromer, som for de flestes vedkommende skyldes mutationer i mtDNA. Gruppen omfatter bl.a. mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS), myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF), Leber hereditary optic neuropathy (LHON), chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO), kronisk progredierende ekstern oftalmoplegi, retinitis pigmentosa, ataksi, demens, kardiomyopati og mitokondriel myopati (Kearns-Sayres syndrom), neurogenic weakness ataxia with retinitis pigmentosa (NARP) og mitokondriel neuro-myo-gastrointestinal encefalopati (MNGIE).

Hos andre er der ikke tale om et veldefineret syndrom, men sammensætningen af symptomer og fund peger tydeligt i retning af en mitokondriesygdom. Det gælder fx døvhed kombineret med diabetes, lav højde kombineret med døvhed eller migræne kombineret med diabetes. Mitokondriesygdomme kan også manifestere sig, uden at det kliniske billede umiddelbart giver mistanke om mitokondriesygdom. Et eksempel er monosymptomatisk døvhed ved A1555G-mutationen i mtDNA.

De symptombilleder, som er beskrevet hos voksne, kan også ses hos børn, mens andre manifestationer er mere specifikke for børn. Børn får ofte symptomer på mitokondriesygdom tidligt. Debutalder var første leveår hos henholdsvis 59% og 66% i to forskellige undersøgelser (9, 10). De hyppigste symptomer hos børn er uspecifik encefalopati og/eller myopati. Andre symptomer og fund er andre neurologiske manifestationer, laktatacidose, kardiomyopati, leversvigt eller nyresvigt. Børnene er ofte initialt hypotone, men kan senere udvikle spasticitet. Symptomerne kan debutere eller forværres under febrile episoder.

Den hyppigste fænotype er Leighs sygdom. Debutalder er som regel før toårsalderen. Symptomerne omfatter psykomotorisk retardering, abnormt respirationsmønster, nystagmus, optikusatrofi, ataksi og dystoni. Børnene dør efter gennemsnitligt fem års sygdomsforløb.

I en australsk undersøgelse er fødselsprævalensen af mitokondriesygdom anslået til 10 per 100.000 for mitokondriesygdom, som manifesterer sig i barnealderen (11). Da mange mitokondriesygdomme først debuterer i voksenalderen er hyppigheden formentlig betydeligt højere. I en engelsk undersøgelse er minimumsprævalensen af mitokondriesygdom hos voksne anslået til 6,57 per 100.000 (12).

Personer med mtDNA-sygdom har ofte en blanding af normalt og muteret mtDNA, et fænomen som kaldes heteroplasmi. Mængden af muteret mtDNA er forskellig i forskellige væv og skal overskride en vis grænse, for at cellen udtrykker en defekt i respirationskæden. Dette er medvirkende til vævsspecificiteten ved mitokondriesygdomme.

MtDNA-sygdomme optræder enten sporadisk eller nedarves maternelt, idet mitokondrier altid arves via ægcellens cytoplasma. En kvinde med en homoplasmisk punktmutation videregiver denne til alle sine børn. Duplikationer kan nedarves fra mor til barn og er ikke i sig selv patogene, men disponerer til dannelse af deletioner. Deletioner er dog oftest sporadiske. Nukleære gener medvirker til produktion af enzymer, som bruges ved replikation, transkription, translation og reparation af mtDNA. Deletioner i mtDNA kan derfor skyldes mutationer i nukleære gener (13). Generelt medfører primære mtDNA-defekter enkeltdeletioner, mens defekter i nDNA medfører multiple deletioner af mtDNA.

Den største del af proteinerne i respirationskæden er som nævnt kodede af nukleære gener.

I respirationskæden har man hidtil fundet mutationer i nukleære gener, som koder for strukturelle proteiner i kompleks I og II. Derudover er der fundet mutationer i SURF1, SCO1, SCO2 og COX10, som har betydning for samlingen af kompleks IV (14).

Ud over disse gener findes et ukendt antal nukleært kodede gener, sandsynligvis flere hundrede, som koder for proteiner, der medvirker til blandt andet transport over mitokondriemembranen.

Sygdomme, som skyldes mutationer i nDNA, nedarves X-bundet recessivt, autosomalt recessivt eller autosomalt dominant. Mitokondriesygdomme, som skyldes recessive mutationer i nDNA, må formodes at optræde hyppigere hos børn af konsangvine forældre. En undersøgelse af 157 børn med mitokondriesygdom viste en hyppighed af konsangvinitet hos forældre til børn med kompleks IV-defekt enten alene eller kombineret med kompleks I-defekt på 20-30% (15). I familier med isoleret kompleks I-, II- eller III- defekt var hyppigheden 10-17%.

Mitokondriesygdomme er karakteriseret ved genetisk og fænotypisk heterogenitet. Mutationer i et gen kan således medføre forskellige fænotyper. A3243G-mutationen i tRNA Leu(URR) kan eksempelvis medføre MELAS, MERRF, ren myopati, maternelt arvet diabetes og døvhed eller kardiomyopati og høretab. En bestemt klinisk fænotype kan omvendt skyldes mutationer i flere forskellige gener (Fig. 3 ). Leighs sygdom kan således skyldes mutationer i enten PDH, nukleære gener i kompleks I og II, SURF1, mtDNA-kodede gener i kompleks V (ATPase6) eller tRNA Lys (16).

Symptomerne hos patienter med mutationer i nukleære gener er generelt mere ensartede end hos patienter med mutationer i mtDNA - både i familier og mellem ikkebeslægtede patienter. En sammenligning af søskendepar med mutationer i henholdsvis mtDNA og nDNA viste, at børn med mutationer i nukleære gener fik symptomer tidligere (neonatalt eller tidligt i barndommen) og havde hurtig progression og alvorlige symptomer (17). Patienter med mtDNA-mutationer fik symptomer senere, og debutalderen og det kliniske billede mellem søskende var mere variabelt.

I en undersøgelse af børn og voksne med mitokondriesygdom fandt man patogene mtDNA-mutationer hos ca. en tredjedel af de voksne, men kun hos 4% af børnene (18). Forskellen skyldes formentlig, at mtDNA-mutationer reelt er hyppigere hos voksne, mens børn oftere har mutationer i nDNA.

Hvornår bør man have mistanke om mitokondriesygdom? Som nævnt rejses mistanken let ved nogle af de velkendte syndromer som MELAS og LHON. Generelt bør multisystemsygdom, komplekse neurologiske symptomer eller neurologiske symptomer kombineret med symptomer fra andre organsystemer henlede tanken på en mitokondriesygdom.

Klare diagnostiske kriterier for mitokondriesygdomme er ikke fastlagt, men baserer sig som regel på kriterierne i Fig. 4 (7).

Fig. 5 viser et forslag til en udredningsstrategi ved mistanke om mitokondriesygdom.

CT eller MR-scanning af cerebrum viser ved Leighs sygdom karakteristiske neuroradiologiske fund: fokale, bilaterale, symmetriske spongiforme læsioner primært i thalamus og hjernestammen (19).

Ved MELAS kan der ses infarktforandringer eller basalgangliekalcifikationer.

Andre hyppige neuroradiologiske fund ved mitokondriesygdomme er forsinket myelinisering eller områder med demyelinisering, leukodystrofi eller atrofi.

Ved MR-spektroskopi kan der blandt andet ses laktatophobning i basalganglierne.

Laktat og laktat/pyruvatratio er ofte forhøjede i blod og spinalvæske ved mitokondriesygdom.

Undersøgelse af aminosyrer i blod og aminosyrer og organiske syrer i urin kan ved mitokondriesygdom vise normale forhold eller forhøjet udskillelse af forskellige metabolitter.

Hos voksne patienter kan funktionstest, fx aerob underarmstest og cykeltest anvendes i udredningen (20).

Hvis sygehistorien tyder på en specifik mtDNA-sygdom, som fx MELAS eller MERRF kan man undersøge for punktmutationer i en blodprøve. Hvis der ikke påvises nogen mutationer, kan man tage en muskelbiopsi.

På muskelbiopsien foretages måling af enzymaktivitet i respirationskæden, som ved mitokondriesygdom kan vise nedsat aktivitet i et eller flere komplekser. Denne undersøgelse suppleres med histokemiske undersøgelser og lys- og elektronmikroskopi af muskelvæv og mitokondrier. Ved mitokondriesygdom kan der ses abnorm farvning af muskelfibre, blandt andet de såkaldte ragged red fibres , som er et udtryk for proliferation af mitokondrierne. Elektronmikroskopi kan vise strukturelt forandrede mitokondrier. Den mikroskopiske undersøgelse kan dog også, især hos børn, vise normale forhold.

Hvis ovenstående undersøgelsesprogram bekræfter mistanken om mitokondriesygdom, kan man foretage mutationsundersøgelse af mtDNA eller nDNA. En række specifikke mutationer i mtDNA er kendt, og det er også muligt at sekvensere hele mtDNA-molekylet. Mutationsundersøgelse af nukleære gener er endnu i sin vorden.

Udredning af patienter med mulig mitokondriesygdom foretages i et samarbejde mellem de kliniske afdelinger, de klinisk genetiske afdelinger og de patologiske afdelinger. På nuværende tidspunkt foretages der mutationsundersøgelse af mtDNA på molekylærgenetisk laboratorium på Rigshospitalet og enzymundersøgelse af muskel- og hudbiopsier på John F. Kennedy Instituttet.

På John F. Kennedy Instituttet er der fra starten af 1998 til midten af 2001 foretaget enzymundersøgelser af muskelbiopsier fra 48 børn på mistanke om mitokondriesygdom. Baseret på kriterierne i Fig. 4 havde seks børn (13%) sikker mitokondriesygdom, syv børn (15%) sandsynlig mitokondriesygdom og 19 børn (40%) mulig mitokondriesygdom.

I nogle få specialiserede centre udføres prænatal diagnostik for mitokondriesygdomme baseret på måling af enzymaktiviteten i villusceller eller amnionceller (21). På grund af den forskellige ekspression af en mitokondriedefekt i forskellige væv, udtrykkes en enzymdefekt ikke nødvendigvis i villus- eller amnionceller, hvilket kan gøre prænatale undersøgelser særdeles vanskelige at tolke. Hvis den molekylærgenetiske defekt i et nukleært gen kendes, kan der foretages direkte mutationsdiagnostik på DNA fra villus- eller amnionceller.

Der er ingen kurativ behandling for mitokondriesygdomme. Den symptomatiske behandling består blandt andet af bikarbonat til korrektion af laktatacidose og behandling af kramper med antikonvulsiva. Visse medikamenter, for eksempel valproat, bør undgås, da de forværrer tilstanden.

Der er hos nogle patienter beskrevet gavnlig effekt af koenzym Q10 på kardiomyopatien ved Friedreichs ataksi og hos enkelte andre patienter med andre mitokondriesygdomme (22, 23).

Summary

Mitochondrial disorders. Clinical features, investigations, and genetics.

Ugeskr Læger 2003;165: 663-8.

The aim of this article is to give an overview of mitochondrial disorders.

Mitochondria are responsible for the generation of energy in the cells. The term, mitochondrial disorders, usually refers to disorders of the respiratory chain.

These disorders can be caused by mutations in the DNA of the mitochondria or in the nuclear DNA. A characteristic feature is that all tissues can be affected, and a defect is expressed differently in different tissues. Highly differentiated energy-demanding tissues, such as neurons and muscle cells, are often affected.

Mitochondrial disorders are difficult to diagnose. The investigations comprise metabolic screening, respiratory chain enzyme analysis in muscle tissue, muscle histology, and mutation analysis. The focus of this article is on diagnostic evaluation of childhood disorders, because investigation and diagnosis are particularly difficult in children.

Elsebet Østergaard, John F. Kennedy Instituttet, Gl. Landevej 7, DK-2600 Glostrup. E-mail: els@kennedy.dk

Antaget den 19. juni 2002.

John F. Kennedy Instituttet, Glostrup.

Litteratur

1. Luft R, Ikkos D, Palmieri G, Ernster L, Afzelius B. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical and morphologival study. J Clin Invest 1962; 41: 1776-804.
2. Lodi R, Cooper JM, Bradley JL, Manners D, Styles P, Taylor DJ et al. Deficit of in vivo mitochondrial ATP production in patients with Friedreich ataxia. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 11492-5.
3. Lutsenko S, Cooper MJ. Localization of the Wilson's disease protein product to mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 6004-9.
4. Zeviani M, Bertagnolio B, Uziel G. Neurological presentations of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis 1996; 19: 504-20.
5. Gerbitz KD, van den Ouweland JM, Maassen JA, Jaksch M. Mitochondrial diabetes mellitus: a review. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 253-60.
6. Majamaa K, Turkka J, Karppa M, Winqvist S, Hassinen IE. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct. Neurology 1997; 49: 1331-4.
7. Walker UA, Collins S, Byrne E. Respiratory chain encephalomyopathies: a diagnostic classification. Eur Neurol 1996; 36: 260-7.
8. Arbustini E, Diegoli M, Fasani R, Grasso M, Morbini P, Banchieri N et al. Mitochondrial DNA mutations and mitochondrial abnormalities in dilated cardiomyopathy. Am J Pathol 1998; 153: 1501-10.
9. Nissenkorn A, Zeharia A, Lev D, Watemberg N, Fattal-Valevski A, Barash V et al. Neurologic presentations of mitochondrial disorders. J Child Neurol 2000; 15: 44-8.
10. Tulinius MH, Holme E, Kristiansson B, Larsson NG, Oldfors A. Mitochondrial encephalomyopathies in childhood. II. Clinical manifestations and syndromes. J Pediatr 1991; 119: 251-9.
11. Skladal D, Bernier FP, Halliday JL, Thorburn DR. Birth prevalence of mitochondrial respiratory chain defects in children. J Inherit Metab Dis 2000; 23 (suppl 1): 138.
12. Taylor RW, Hayes CM, Chinnery PF, Johnson MA, Kler RS, McFarland R et al. Diagnosis and incidence of mitochondrial respiratory chain disease in adults. J Inherit Metab Dis 2000; 23 (suppl 1): 136.
13. Nishino I, Spinazzola A, Papadimitriou A, Hammans S, Steiner I, Hahn CD et al. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy: an autosomal recessive disorder due to thymidine phosphorylase mutations. Ann Neurol 2000; 47: 792-800.
14. Shoubridge EA. Nuclear genetic defects of oxidative phosphorylation. Hum Mol Genet 2001; 10: 2277-84.
15. Von Kleist-Retzow JC, Cormier-Daire V, de Lonlay P, Parfait B, Chretien D, Rustin P et al. A high rate (20%-30%) of parental consanguinity in cytochrome-oxidase deficiency. Am J Hum Genet 1998; 63: 428-35.
16. Dahl HH. Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 1594-7.
17. Rubio-Gozalbo ME, Dijkman KP, van den Heuvel LP, Sengers RC, Wendel U, Smeitink JA. Clinical differences in patients with mitochondriocytopathies due to nuclear versus mitochondrial DNA mutations. Hum Mutat 2000; 15: 522-32.
18. Shoffner JM. Maternal inheritance and the evaluation of oxidative phosphorylation diseases. Lancet 1996; 348: 1283-8.
19. Brown GK, Squier MV. Neuropathology and pathogenesis of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis 1996; 19: 553-72.
20. Jensen TD, Kazemi-Esfnarjani P, Skomorowska E, Vissing J. A forearm exercise screening test for mitochonteral myopathy. Neurology 2002; 58: 1533-8.
21. Faivre L, Cormier-Daire V, Chretien D, Christoph von K-R, Amiel J, Dommergues M et al. Determination of enzyme activities for prenatal diagnosis of respiratory chain deficiency. Prenat Diagn 2000; 20: 732-7.
22. Lerman-Sagie T, Rustin P, Lev D, Yanoov M, Leshinsky-Silver E, Sagie A et al. Dramatic improvement in mitochondrial cardiomyopathy following treatment with idebenone. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 28-34.
23. Lodi R, Hart PE, Rajagopalan B, Taylor DJ, Crilley JG, Bradley JL et al. Antioxidant treatment improves in vivo cardiac and skeletal muscle bioenergetics in patients with Friedreich's ataxia. Ann Neurol 2001; 49: 590-6.