Materiale og metode
Data vedrører 70 konsekutive børn med gestationsalder 24-29 svangerskabsuger født i 5-års perioden 1993-1997 i Vestsjællands Amt og indlagt på neonatalafdelingen på Centralsygehuset i Holbæk i det første levedøgn. I perioden var der 16.579 indenamts fødsler og 811 udenamts. Femogtres børn var født i Holbæk, fire i Slagelse og ét i Kalundborg. Afdelingen modtog i undersøgelsesperioden alle for tidligt fødte børn fra amtet uanset gestationsalder og fødselsvægt. Det var tilstræbt, at præmature fødsler fandt sted i Holbæk undtagen ved maternel diabetes mellitus og rhesusimmunisering, hvor der blev visiteret til Rigshospitalet. Steroidprofylakse med 12 mg betamethason ´2 i.m. med 24 timers interval blev så vidt muligt givet mødre med truende for tidlig fødsel før fulde 34 uger. Efter initial genoplivning blev der hurtigt etableret behandling med nasal continuous positive airway pressure (nasal CPAP). Børnene blev monitoreret med transkutane målinger af ilttension, kuldioxydtension, saturation, hjerteaktion og respirationsfrekvens. Normalt blev der behandlet med parenteral 5% eller 10% glucose, og proteinrig ammemælk/modermælk blev givet på sonde, så snart barnets tilstand tillod dette. Ved behov blev der fra femte levedøgn givet parenteral ernæring. Minitouch var et generelt princip. Ved respiratory distress syndrome (RDS) og arterio-alveolær oxygen-ratio <0,22 i årene 1993-1995, og fra 1996 <0,36, blev der behandlet med surfactant (Curosurf) 200 mg/kg intratrakealt efter kortvarig intubation (6, 7). Ved behov for mekanisk ventilation blev børnene overflyttet i transportrespirator til Rigshospitalet, hvor også behandling af hjerte- og børnekirurgiske lidelser fandt sted. Ved infektion var standardbehandlingen cefuroxim 30 mg/kg´2 og ampicillin 50 mg/kg´2 i 5-7 dage.

Dødfødsler og levendefødte ikke-indlagte. Antal og type beskrives. Alle disse tilfælde fra 1993-1997 er registreret og drøftet i vores perinatale auditgruppe.

Perinatale definitioner. Prænatal steroidbehandling: mindst én dosis >24 timer før fødslen. Gestationsalderen er bestemt ud fra det bedste kombinerede skøn af UL, terminsberegning ud fra den sidste menstruation og Finnström-score. Hypoglykæmi: to blodsukkerværdier <1,7 mmol/l. Hyperbilirubinæmi: fototerapi.

Registrerede tidlige komplikationer. Drænbehandlet pneumothorax. Persisterende ductus arteriosus (DAP) (±operation). Nekrotiserende enterokolit (NEC) (±operation). Bronkopulmonal dysplasi (BPD) defineret dels som iltbehov dag 28 og 36 uger postkonceptionelt. Hjerneblødning (IVH) inddelt i 1-4 grader ved UL i første leveuge (ependymal, subependymal, intraventrikulær og parenkymatøs). Periventrikulær leukomalaci (PVL) diagnosticeret ved UL i 4-6-ugers-alderen. Retinopathy of prematurity (ROP) (± kryoterapi).

Senfølger. Børnene er efter Scheffzek (8) inddelt i fem kategorier ud fra funktionsniveau: ingen senfølger (kategori 0), diskrete senfølger (kategori 1), lette til moderate senfølger (kategori 2), moderate til alvorlige senfølger (kategori 3), meget svære handicap (kategori 4). Specielt blev der fokuseret på psykomotorisk retardering, CP, synsnedsættelse, hørenedsættelse og epilepsi. Vi tilstræbte, at der forelå en neuropædiatrisk vurdering ved korrigeret 36-måneders-alder eller senere. For nogle af børnene født i 1997 har vi måttet acceptere et tidligere undersøgelsestidspunkt.

Neuropædiatrisk metode. Alle børn er fulgt ambulant af speciallæge i pædiatri. De terminskorrigerede, udviklingsmæssige milepæle er løbende vurderet såvel anamnestisk som objektivt, herunder refleksforhold, bevægelsesmønster, stå-gå-løbefunktion, håndgrebet, blære-tarm- og spise-talefunktion. Der blev også lagt vægt på at udrede evt. adfærdsmæssige forstyrrelser. Den kognitive aktivitet er vurderet ud fra sprog og sprogopfattelse. Vi mener at have diagnosticeret alle moderate og svære syns- og høredefekter anamnestisk og objektivt ud fra blandt andet sprog, hviskeprøve, opmærksomhed, fiksation, øjenkontakt. Ved mistanke om hørenedsættelse er børnene undersøgt på høreklinikken i Slagelse, og ved mistanke om synsnedsættelse hos vores øjenlæger og evt. også på øjenklinikken Vangedehuse.

Statistik. Ved beregning af konfidensintervaller er benyttet Documenta Geigy Scientific Tables, 1970.

Resultater
Middelgestationsalderen var 27 (24-29) uger, og middelfødselsvægten 1.012 g (550-1.374). Toogtredive (46%) vejede <1.000 g. Når man ser bort fra børn, der var small for date, svarer 1.000 g til 27 fulde svangerskabsuger. Otteogfyrre (69%) børn blev født ved sectio. Otteogfyrre (69%) var drenge. Der var otte tvillingepar og ét sæt trillinger. Femogfyrre (64%) fik prænatal steroidbehandling. Fem (7%) af børnene havde Apgar-score £3 efter 5 min. Navlesnors-pH forelå i 30 (43%) af tilfældene, med middelværdi 7,32 (6,84-7,51). Kun to børn havde hypoglykæmi. Alle børn fik fototerapi 1-4 gange for hyperbilirubinæmi. Ingen tilfælde krævede udskiftningstransfusion. Syvoghalvtreds børn havde i alt 99 infektioner. Ét barn døde af infektion af ukendt årsag, og ét barn med sepsis med hæmolytiske streptokokker gruppe B udviklede sequelae (Tabel 1 [se UFL 163/8, p. 1059, 19. februar 2001]). Et manuskript vedrørende antibiotika-behandling, som har vist sig særdeles effektiv, er under udarbejdelse. Ingen børn havde multiple misdannelser. Alle fik nasal CPAP, de overlevende i gennemsnit 40 (4-90) dage. Tre børn (4%) blev intuberet ved fødslen og kunne ekstuberes inden for en time efter håndventilation og surfactantbehandling. Ilttilskud blev givet gennemsnitlig i 23 (1-60) dage. Syvogtredive børn (53%) fik surfactant. Ti børn (14%) krævede respiratorbehandling på grund af RDS/apnø/DAP. Elleve andre børn (16%) blev overflyttet til Rigshospitalet på grund af kardiopulmonale problemer, og fire (6%) på grund af NEC.
Mortalitet. Otte børn (11%) (95% sikkerhedsgrænser: 5-21) døde neonatalt Fig. 1 (se UFL 163/8, p. 1059, 19. februar 2001). Ni børn (13%) døde før 1-års alderen. Seks af børnene døde inden for de første to levedøgn. Fire af disse var svært immature, en havde lungeblødning og en svær RDS. Ét barn døde ni dage gammel af infektion og ét 13 dage gammel af hjertetamponade som komplikation til long line. Ét barn døde efter neonatalperioden 53 dage gammel af tromboser i mesenterialkarrene. For børn <28 uger var mortaliteten 18% (95% sikkerhedsgrænser: 7-35).
Dødfødte og levendefødte ikke-indlagte. Der var 21 dødfødte med middelgestationsalder 25 (24-28) uger. Fire af disse var macererede, en med hydrops, og tre fostre var misdannede. Der var tre levendefødte børn, som ikke nåede indlæggelse. Ét barn, 27 uger gammelt, blev maskeventileret i 15 minutter, hvorefter man afstod fra yderligere behandling. Af de to, som var født i Slagelse, var den ene 26 uger gammel og døde efter få minutter, den anden, som var 27 uger gammel, blev intuberet, men døde halvanden time gammel, før transport kunne etableres.
Der var 12 fødsler i uge 22-23. Syv af børnene var dødfødte. Ingen af de levendefødte var levedygtige.
Tidlige komplikationer. Ét barn udviklede pneumothorax, som krævede drænbehandling. Af de 11 behandlingskrævende tilfælde med DAP (16%) blev tre opereret. Tre børn havde NEC, en blev opereret. Toogtyve børn (31%) havde BPD bedømt ud fra iltbehovet dag 28, og tre (4%) uge 36, postkonceptionelt. Fire børn (6%) havde IVH grad 1-2. Tre børn (4%) havde IVH grad 3 og ét barn (1%) grad 4. Ét barn (barnet med IVH grad 4) udviklede PVL. ROP er konstateret hos fire (6%) af de overlevende. Tre blev kryobehandlet (Tabel 1).
Efterundersøgelse. Det gennemsnitlige efterundersøgelsestidspunkt var 49 (22-69) måneder korrigeret. Seksoghalvtreds (90%) af de overlevende havde ingen eller kun diskrete senfølger (Scheffzek kategori 0-1). Ét barn med let nedsat hørelse og ét med hyppige afføringer efter operation for NEC rubriceredes til kategori 1. To børn (3%) (95% sikkerhedsgrænser: 0,4-11) havde lette til moderate sequelae (Scheffzek kategori 2), og tre børn (5%) (95% sikkerhedsgrænser: 1-13) havde middelsvære senfølger (Scheffzek kategori 3). Ingen børn var i kategori 4. Af de fem børn med senfølger (Tabel 1) havde fire (6%) (95% sikkerhedsgrænser: 2-16) CP. To af disse havde lettere diplegi, og to var svagsynede. Ét barn havde udelukkende svære synsproblemer. Ingen udviklede epilepsi. Se også Fig. 1.

Diskussion
Den neonatale mortalitet for meget for tidligt fødte børn har været let faldende gennem 1980'erne, og mortaliteten faldt brat i 1989-1990 (2). Dette fald forklares bedst ved introduktionen af surfactant. Ved siden af den direkte effekt af surfactant på lungefunktionen har indførelsen af denne nye behandling utvivlsomt også ført til forbedret observation, sygepleje og behandling af de nyfødte i forbindelse med de ændrede procedurer.
Det er almindelig accepteret, at surfactantbehandling nedsætter mortaliteten ved RDS (9) og forekomsten af BPD (10), men det store spørgsmål har været, om den nedsatte mortalitet blandt de meget små ville føre til flere overlevende med handicap, idet forekomsten af CP er korreleret til lav fødselsvægt. Dog er der i en svensk undersøgelse lidt flere børn med CP i vægtgruppen 1.000-1.500 g end i gruppen <1.000 g (4). Effektiviteten af vores behandlingsstrategi, »tidlig nasal CPAP, tidlig surfactant og respirator når dette ikke er tilstrækkeligt«, fremgår blandt andet af den lave mortalitet på 11%. Denne mortalitet kan også sammenholdes med mortaliteten på 18% for børn <30 uger i vores baggrundskohorte fra 1995-1997, hvor de samme behandlingsprincipper blev fulgt (7). Til sammenligning var mortaliteten 30% for børn <30 uger i et dansk materiale, hvor børn med RDS blev behandlet med nasal CPAP uden surfactant (11), og 26% i et tilsvarende, amerikansk materiale, hvor børn blev behandlet med respirator uden surfactant (12). For børn <30 uger behandlet med respirator og surfactant ved udviklet RDS er mortaliteten 17-25% (13, 14), og for børn behandlet med respirator og profylaktisk surfactant angives mortaliteten til 12-15% (13, 14). Vores lave mortalitet skyldes ikke, at et stort antal meget præmature børn forblev på fødegangen. Kun tre levendefødte, to født i Slagelse, nåede ikke at blive indlagt på neonatalafdelingen, da de døde kort efter fødslen. Dette er i overensstemmelse med intentionen om at indlægge alle levendefødte. Som anført var fire af de seks, som døde inden for de to første levedøgn, meget immature.
Kun fire (6%) af vores børn udviklede CP. Kamper et al (11) angiver, at 9% af deres overlevende børn <30 uger udviklede CP. Svenningsen (15) angiver, at 17% af svenske og danske børn <30 uger overlever med mén, varierende fra 35% i uge 24-25 til 12% i uge 28-29. I løbet af 1980'erne, hvor der var en relativt høj men faldende neonatal mortalitet, var CP-forekomsten i Sverige ganske let stigende, den var 6% for børn <1.000 g i perioden 1987-1990 (4). Også i et engelsk materiale steg forekomsten af CP for børn <1.000 g i 1980'erne (5). I Finström et als landsdækkende svenske opgørelse med børn <1.000 g fra 1990-1992 (16), hvor mortaliteten var 37%, udviklede 7% CP. I en stor, amerikansk multicenter-efterundersøgelse, ligeledes af børn med fødselsvægt <1.000 g fra 1993-1994, havde 24% en patologisk neurologisk undersøgelse ved 18-måneders alderen, og forekomsten af handicap var højere, jo lavere fødselsvægten var (17). Vi venter stadig på den store, danske, landsdækkende undersøgelse (ETFOL=ekstremt for tidligt fødte og lavvægtige børn) for børn med gestationsalder <28 uger eller fødselsvægt <1.000 g , men vi ved fra præliminære resultater (18), at mortaliteten for de 388 børn fra 1994-1995 var 34%, og at forekomsten af CP hos de overlevende ved 1-års undersøgelsen var 8%. Det ser således ud til, at den lave mortalitet i vores materiale ikke har medført en øget forekomst af overlevelse med svære handikap. Dette forhold er i overensstemmelse med Calames fund af faldende morbiditet samtidig med faldende mortalitet for schweiziske børn <32 svangerskabsuger i årene 1972-1994 (3).
ROP er stadig et problem for de overlevende, meget for tidligt fødte børn. I dag er der håb om, at kontrolundersøgelsesprogrammer og tidlig kryoterapi ved begyndende nethindeløsning vil kunne mindske forekomsten af sequelae efter ROP. Vores fund af 5% med visuelle sequelae kan sammenholdes med en forekomst af ROP på 1,5-12,3% hos børn med fødselsvægt <1.250 g fra en gruppe engelske hospitaler i 1994, hvor mortaliteten var 32% (19).
Skærpelsen af indikationerne for surfactantbehandlingen i 1996 havde ikke umiddelbar effekt på mortaliteten (7) og heller ikke på forekomsten af lette og middelsvære sequelae i det aktuelle arbejde, idet to børn med senfølger var født før 1996 og tre efter.
I 1990 holdt man i Danmark en konsensuskonference, hvor panelet foreslog en grænsesætning ved 25 til 26 fulde svangerskabsuger, hvorunder behandling ikke burde påbegyndes. I de følgende år har de danske neonatologer rykket grænsen ned til 24 uger. Børn født i 23. og 24. svangerskabsuge udgør stadig en truet gruppe. De enkelte børn bør følges tæt efter fødslen, og er de vitale, bør behandlingen suppleres tidligt med surfactant og, ved behov, med respirator for at mindske risikoen for overlevelse med mén.
Vores lave mortalitet og morbiditet skyldes utvivlsomt flere forhold, herunder organisationen af fødslerne i amtet, obstetrikere og jordemødres indsats og genoplivningsprocedurer, hvor spontanånding frem for ventilation prioriteres højt. Væsentligt er, at nasal CPAP ved begyndende vejrtrækningsproblemer initieres så tidligt som muligt, i visse tilfælde allerede på fødestuen. Tidlig, nasal CPAP er en klar fordel frem for spontanånding uden nasal CPAP i atmosfærisk luft eller ilt og intubation ved tiltagende forværring af tilstanden. Meget vigtigt for resultaterne er den tidlige behandling med surfactant. Benyttes disse behandlingsprincipper, har kun få børn brug for respirator, der ses kun få tidlige sequelae, og langtidsprognosen for de fleste er god. Vores metode med tidlig nasal CPAP og surfactantbehandling er med succes taget op i en svensk undersøgelse (20).
Tilbage står fortsat at følge disse meget for tidligt fødte børn og revurdere dem omkring skolealderen.

Summary

Klara Balling, Christian Eschen & Henrik Verder:

The neonatal mortality and long-term follow-up at gestational age <30 weeks in babies treated primarily in a Danish county hospital.
Ugeskr Læger 2001; 163: 1058-61.

Aim:
The aim of the study was to investigate the mortality and morbidity of very premature babies treated at a Danish county hospital in the mid-1990s.

Materials and Method:
The 62 survivors of 70 consecutive babies born in 1993-1997 were given a neuropaediatric follow-up examination at a corrected mean age of 49 (22-69) months. The mean gestational age was 27 (24-29) weeks and the mean birth weight was 1012 (550-1374) g.

Results:
Eight babies (11%) died within 28 days of birth. Four (6%) had an intracerebral haemorrhage, grade 3-4; four (6%) had retinopathy of prematurity; and three (4%) had bronchopulmonary dysplasia at 36 weeks of gestation. Four of the survivors developed cerebral palsy. Two of these babies and a neurologically normal baby had visual impairments. None developed epilepsy.

Discussion:
Thus, our babies had a low mortality and only a few complications at long-term follow-up. Early nasal continuous positive airway pressure and early supplementation with a surfactant seem to be essential for these positive results in our most premature babies.


Reprints: Klara Balling. Mejeribakken 10, Søstrup, DK- 4300 Holbæk.

Litteratur

1. Gould JB, Benitz WE, Liu H. Mortality and time to death in very low birth weight infants: California, 1987 and 1993. Pediatrics 2000; 105: E37.
2. Kroner J, Hjelt K, Nielsen JE, Kardorf UB, Verder H. Den neonatale mortalitet, morbiditet og senfølger hos børn med fødselsvœgt mindre end 1.501 g eller svangerskabslœngde mindre end fulde 31 uger, primœrt indlagt på et centralsygehus. Ugeskr Lœger 1995; 157: 5707-11.
3. Calame A. Follow-up after preterm birth. Abstract IS/3. European Society for Pediatric Research. Hungary: University of Szeged, 1997.
4. Hagberg B, Hagberg G, Olow I, van Wendt L. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. VII. Prevalence and origin in the birth year period 1987-90. Acta Pœdiatr 1996; 85: 954-60.
5. Pharoa POD, Platt MJ, Cooke T. The changing epidemiology of cerebral palsy. Arch Dis Child 1996; 75: F169-73.
6. Verder H, Robertson B, Greisen G, Ebbesen F, Albertsen P, Lundstrøm K et al. Surfactant therapy and continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 1994; 331: 1051-5.
7. Verder H, Albertsen P, Ebbesen F, Greisen G, Robertson B, Bertelsen A et al. Nasal continuous positive airway pressure and early surfactant therapy for respiratory distress syndrome in newborns of less than 30 weeks' gestation. Pediatrics 1999; 103: E24.
8. Scheffzek A, Stahl M, von Toenges V. Die Prognose der sehr kleinen Frühgeburt. Monatsschr Kinderheilk 1989; 137: 42-8.
9. Jobe AH. Pulmonary surfactant therapy. N Engl J Med 1993; 328: 861-8.
10. Egberts J, de Winter JP. Meta-analysis of surfactant and bronchopulmonary dysplasia revisited. Lancet 1994; 344: 882.
11. Kamper J, Wulff K, Larsen C, Lindquist S. Early treatment with nasal continuous positive airway pressure in very low birth weight infants. Acta Pœdiatr 1993; 82: 193-7.
12. Wood B, Katz V, Bose C, Goolsby R, Kraybill E. Survival and morbidity of extremely premature infants based on obstetric assessment of gestational age. Obstet Gynecol 1989; 74: 889-92.
13. Kendig JW, Notter RH, Cox C, Reubens LJ, Davis JM, Maniscalco et al. A comparison of surfactant as immediate prophylaxis and as rescue therapy in newborns of less than 30 weeks´gestation. N Engl J Med 1991; 324: 865-71.
14. Egberts J, Brand R, Walti H, Bevilacqua G, Bréart G, Gardini F. Mortality, severe respiratory distress syndrome, and chronic lung disease of the newborn are reduced more after profylactic than after therapeutic administration of the surfactant Curosurf. Pediatrics 1997; 100: E4.
15. Svenningsen N. Hvordan er sammenhœngen mellem graviditetslœngde, overlevelse og handicap? I: Ekstremt tidligt fødte børn. Konsensusrapport. Statens Sundheds-videnskabelige Forskningsråd og Dansk Sygehus Institut. København: Forskningsrådet, 1990: 39-43.
16. Finnström O, Olausson PO, Sedin G, Serenius F, Svenningsen N, Thiringer K et al. The Swedish national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Pœdiatr 1997; 86: 503-11.
17. Vohr BR, Wright LL, Dusick AM, Mele L, Verter J, Steichen JJ et al. Neurodevelopment and functional outcomes of extremely low birth weight infants in The National Institute of Childhealth and Human Developmental Neonatal Research Network, 1993-1994. Pediatrics 2000; 105: 1216-26.
18. Jørgensen NF på vegne af Den Danske ETFOL studie gruppe. ETFOL-Ekstrem prœmaturitet og ekstrem lav fødselsvœgt. Nogle resultater fra det prospektive landsomfattende kohorte studie. I: Dansk Pœdiatrisk Selskabs Årbog 1997-98: 22.
19. Vyas J, Field D, Draper ES, Woodruff G, Fielder AR, Thompson J et al. Severe retinopathy of prematurity and its association with different rates of survival in infants less than 1251 g birth weight. Arch Dis Child 2000; 82: F145-9.
20. Blennow M, Jonsson B, Dalström A, Sarman I, Bohlin K, Robertson B. Lungfunktionen kan förbättras hos för tidigt födda barn. Surfaktantbehandling och CPAP minskar behovet av respiratorvård. Läkartidningen 1999; 96: 1571-6.

Antaget den 10. januar 2001.
Centralsygehuset i Holbæk, børneafdelingen.