« læger.dk
Web-tv  |   Kontakt  |   Presse  |   Abonnér  |   BMJ Learning  |   Links  |   Hjælp   english version
Ugeskrift for Læger

Avanceret søgning »
  Forside > Tidligere numre > 2001 > 8 > Individualiseret kræftbehandling
Abonner på Ugeskriftets Nyhedsbrev
Ugeskriftet og Psykiatrien
Hvad laver lægen
Rejsebreve
Kommentarsystemets udbyder kunne ikke kontaktes.
Tilbage
Fremad


Ugeskr Læger 2001;163(8):1062
Individualiseret kræftbehandling

Illustreret ved akut lymfoblastær leukæmi hos børn

OVERSIGTSARTIKEL

Kjeld Schmiegelow

Resumé
Intensiteten af behandlingen af akut lymfoblastær leukæmi hos børn har traditionelt været baseret på en risikogruppering, der har afspejlet patientens alder og leukocyttal på diagnosetidspunktet samt den leukæmiske klons immunfænotype og forekomsten af visse højrisikokromosomforandringer. Sidstnævnte har ofte været en lidet anvendelig parameter, da konventionel karyotypering ofte mislykkes pga. vanskeligheder med at dyrke lymfoblastære leukæmiceller. Til trods herfor har den risikotilpassede og meget intensive leukæmibehandling været en succes, og helbredelsesraten for børn med akut lymfoblastær leukæmi er i dag 75-80%. Mange af disse patienter er imidlertid overbehandlede. I de kommende år vil en mere individuel tilrettelæggelse af behandlingen blive mulig som følge af: 1) en række nyudviklede mere direkte teknikker til påvisning af såvel prognostisk gunstige som ugunstige kromosomforandringer, 2) en kortlægning af den leukæmiske klons in vitro-sensitivitet for cytostatika, 3) en monitorering af svindet af den leukæmiske klon med en analysesensitivitet på en leukæmicelle ud af 10.000-100.000 normale knoglemarvsceller, 4) muligheder for monitorering af den enkelte patients omsætning af cytostatika og 5) bedre kendskab til den enkelte patients risiko for udvikling af alvorlige eventuelt livstruende bivirkninger. Disse forhold forventes dels at muliggøre reduktion af behandlingsintensiteten for hovedparten af patienterne, hvorved risikoen for toksicitet reduceres, dels at bedre identifikationen af de patienter, hvor konventionel behandling har ringe muligheder for helbredelse, og hvor stamcelletransplantation eller eksperimentel behandling i første remission derfor vil kunne være aktuel.

Cancer er den næsthyppigste dødsårsag for voksne og den hyppigste medicinske dødsårsag for børn over et år. For patienter med mistænkt eller verificeret dissemineret sygdom på diagnosetidspunktet, eller hvor kirurgisk tumorfjernelse ikke er mulig eller mistænkes ikke at være mikroskopisk radikal, anvendes ofte kemoterapi (og/eller radioterapi) med henblik på at opnå helbredelse subsidiært forlænge overlevelsestiden. Inden for de seneste dekader er den medicinske cancerbehandling intensiveret dels i forventning om en klinisk betydende relation mellem behandlingsrespons og cytostatikadosis/-eksposition, dels i takt med at den understøttende behandling (fx infektionsprofylakse, vækstfaktorbehandling, blodprodukttransfusion) er blevet forbedret. Denne udvikling har været gavnlig for den fraktion af patienter, der herved har opnået tumorbyrdereduktion, eventuelt helbredelse. Derimod har behandlingsintensiveringen for de resterende patienter betydet overbehandling for de patienter, der kunne være helbredt med kirurgi alene eller med mindre intensiv kemoterapi, eller betydet nytteløs toksicitet for de patienter, der har behandlingsresistent sygdom. En mere biologisk og farmakologisk baseret, individualiseret behandling af cancer hos børn er i de senere år blevet mulig. Til belysning heraf er akut lymfoblastær leukæmi (ALL) valgt som prototype, idet det er den cancersygdom, hvor denne tilgang fremstår stærkest. Således er helbredelsesraten øget fra 10% i 1960'erne til 50% i 1970'erne for i dag at være omkring 85% for børn med ALL i almindelighed og mere end 90% for visse undertyper (1). Selv om en række faktorer gør det usandsynligt at tilsvarende helbredelsesrater vil kunne opnås for cancer i almindelighed, vil en biologisk og farmakologisk funderet, individualiseret behandling formentlig kunne bidrage til højere helbredelsesrater inden for en række patientgrupper og samtidig bidrage til identifikation af patienter for hvem »standard«-behandlingsregimerne med stor sandsynlighed vil have ringe effekt, og som derfor enten skal tilbydes pallierende behandling eller eksperimentel terapi, herunder genterapi eller højdosis kemoterapi med stamcelletransplantation.
Traditionelt klassificeres ALL efter alder og leukocyttal på diagnosetidspunktet, leukæmiklonens immunfænotype og forekomst af visse højrisikokromosomforandringer (2). Flere af de patient- og sygdomsrelaterede faktorer har dog hver for sig en ringe prædiktiv værdi, og skal prognosen for den samlede gruppe børn med ALL bedres væsentligt, skal fokus rettes mod de grupper, hvor hovedparten af sygdomstilbagefald opstår, dvs. patienter uden kendte højrisikofaktorer (3). Inden for fem centrale områder er der inden for de senere år skabt grundlag for en mere biologisk funderet klassifikation af ALL, og farmakokinetiske og farmakodynamiske studier har åbnet for individualiseret behandlingsstyring, der forventes at kunne reducere risikoen for såvel behandlingssvigt som for unødig toksicitet. Det drejer sig om: 1) forbedret detektion af kromosomale forandringer, 2) kortlægning af den maligne klons in vitro-sensitivitet for cytostatika, 3) monitorering af subklinisk behandlingsrespons, 4) analyse af farmakogenetiske polymorfier og terapeutisk farmakamonitorering samt 5) kortlægning af den individuelle risiko for alvorlig toksicitet.

1. Detektion af kromosomale forandringer
ALL hos børn er en gruppe biologisk tæt beslægtede sygdomme, der kan karakteriseres ved en række sygdomsrelaterede og hyppigt forekommende kromosomale forandringer (Fig. 1 [se UFL 163/8, p. 1063, 19. februar 2001]) (4, 5). Disse forandringer kan være informative om leukæmitype (t[1;19]-translokationen ses således hos 5% af børn med ALL; men ikke ved akut myeloid leukæmi), immunfænotype (t[12;21] eller t[9;22]-translokationerne ses således hos 25% af præ-B ALL, men ikke ved T-celle-ALL) og vejledende for behandlingsvalg (patienter med t[12;21]-ALL er således særligt sensitive for L-asparaginase, mens patienter med hyperdiploid ALL er særlig sensitiv for antimetabolitbehandling) (6, 7). 50-60% af børn med ALL har enten 1) en hyperdiploid klon med >51 kromosomer (typisk med overtal af kromosom X, 4, 6, 10, 14, 17, 18 og 21) eller 2) en t(12;21)-translokation; men praktisk taget aldrig begge (8, 9). Begge disse grupper optræder typisk hos børn i alderen 2-7 år, hvor de udgør den velkendte incidens-top, og begge er kendetegnet ved en god prognose. For hyperdiploid ALL har dette kunnet forklares ved en øget tendens til apoptose (programmeret celledød) (10) og en øget sensitivitet for antimetabolitbehandling (11), der til dels betinges af den maligne klons metabolisering af disse cytostatika (7). I modsætning hertil har patienter med en klon, der er kendetegnet ved hypodiploidi (<45 kromosomer), deletioner på kromosom 6q eller 9p eller visse kromosomale translokationer, fx translokation t(9;22) (det såkaldte Philadelphia-kromosom), en signifikant øget recidivrisiko ofte selv efter meget intensiv kemoterapi og knoglemarvstransplantation (9, 12). Translokation t(9;22) forekommer praktisk taget ikke ved ALL før etårsalderen; men frekvensen er herefter jævnt stigende, således at den forekommer hos 5% af børn med ALL og op til 40% af voksne med ALL, hvilket er en medvirkende faktor til den væsentligt dårligere prognose for voksne med ALL (12). Idet konventionel kromosomanalyse ofte er mislykket som følge af leukæmicellernes meget selektive dyrkningskrav, bør den primære udredning af børn med ALL omfatte direkte kromosomanalyser ved fx fluorescent in sity-hybridisering (FISH), komparativ genomisk hybridisering, DNA-indeks ved flow-cytometri eller Southern blot (13). Kortlægning af leukæmierne efter fænotype og genotype (kromosomale forandringer) vil dels bidrage til identifikation af patienter med god henholdsvis dårlig prognose, dels udgøre en referenceramme inden for hvilken resultaterne fra andre studier herunder farmakokinetiske og farmakodynamiske skal tolkes. Tilsvarende biologisk og prognostisk relevant, genetisk og molekylærbiologisk funderet klassifikation er opnået for en række andre maligne sygdomme i barnealderen, herunder CNS-tumorer og neuroblastom (14-16).

2. Kortlægning af in vitro-resistens
Glukokortikoidanalogen prednisolon (eller prednison) indgår i de første 4-5 ugers induktionsbehandling for børn med ALL (1). Kortlægning af in vitro-resistens for prednisolon (men også for en række andre cytostatika) er et overordentlig stærkt redskab til identifikation af patienter med en god henholdsvis dårlig prognose (17). Patienter, hvis leukæmiske klon har en prednisolon LC50 <0,50 mg/ml (den koncentration, der dræber 50% af cellerne in vitro), har således en
femårs sygdomsfri overlevelse på mere end 95%; mens patienter med de mest resistente kloner har en femårs recidivfri overlevelse, der er mindre end 50% (17). Hvorvidt information om in vitro-sensitivitet i kombination med kendte risikofaktorer kan anvendes til behandlingsstratifikation vurderes prospektivt i disse år i et tysk multicenterstudie (COALL-06-97) (18).

3. Monitorering af subklinisk behandlingsrespons
På diagnosetidspunktet er den samlede tumorbyrde i størrelsesordenen 1012 leukæmiceller, og disse udgør 25-99% af de mononukleære celler i et knoglemarvsaspirat. Faldet i antallet af leukæmiceller i perifert blod og/eller fraktionen af leukæmiske blaster i knoglemarven i løbet af de første behandlingsuger har stærk prognostisk betydning. Således er helbredelsesraten mindre end 50%, hvis der efter syv dages prednisolonbehandling fortsat er >1´109/l blaster i perifert blod (19). Selv blandt børn med kendte risikofaktorer såsom t(9;22)-translokation, børn <1 år og patienter med T-celle-leukæmi kan dette in vivo-prednisolonrespons identificere patienter med en dårlig henholdsvis bedre prognose. Efter de første fire ugers kemoterapi vil der hos mere end 97% af børn med ALL være <5% lymfoblaster i knoglemarven ved morfologisk undersøgelse (=remission). Prognosen er korreleret til, om patienterne opnår remission efter en, to eller fire behandlingsuger, og de patienter, der fortsat har mere end 25% lymfoblaster i knoglemarven efter fire ugers behandling, har en elendig prognose. Selv om det tidlige morfologiske behandlingsrespons således er en stærk prognostisk faktor, er denne først og fremmest værdifuld til identifikation af patienter, der har en meget dårlig prognose. Hovedparten af sygdomstilbagefald opstår imidlertid blandt patienter med godt behandlingsrespons, fordi denne gruppe udgør 85% af samtlige patienter. Flow-cytometrisk kvantitering eller PCR-detektion af residualsygdom (ved anvendelse af leukæmiassocierede antigenkombinationer, klonale immungenrearrangementer eller kimeriske translokationsprodukter) har med en sensitivitet på en leukæmicelle ud af 10.000-100.000 normale celler åbnet for en langt mere præcis kortlægning af effekten af de første ugers til måneders behandling (20-23). Dette subkliniske behandlingsrespons (=minimal residualsygdom) kan kun i ringe grad prædikteres på baggrund af kliniske parametre, der er kendt på diagnosetidspunktet. Patienter med <1 leukæmicelle ud af 10.000 mononukleære celler i et knoglemarvsaspirat har en helbredelsesrate på >95% (uafhængigt af forekomsten af kendte risikofaktorer), mens patienter med en tumorbyrde i knoglemarv på mere end 10­2-10­3 efter tre måneders behandling har en recidivrisiko på 80-90% (21). Hvorvidt behandlingsintensivering, herunder stamcelletransplantation, vil kunne bedre prognosen for den sidste patientgruppe er uafklaret. Derimod vil de patienter, der har den laveste tumorbyrde efter de første fire behandlingsuger, kunne være kandidater for reduceret behandlingsintensitet. Da mængden af restsygdom efter de første fire uger er helt afhængig af den initiale behandlingsintensitet, vil den prædiktive værdi af et givet niveau af restsygdom efter de første behandlingsuger være protokolrelateret. Monitorering af graden af subklinisk knoglemarvsinvolvering ved diagnose eller under behandling har tilsvarende vist sig at være af prognostisk betydning ved andre maligne sygdomme i barnealderen, eksempelvis ved Ewings sarkom og neuroblastom (24, 25).

  • Akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er den hyppigste kræftsygdom i barnealderen.
  • Anvendes relativt atoksiske behandlingsregimer kan halvdelen af børn med ALL helbredes, men disse patienter kan ikke identificeres med de traditionelle risikokriterier (alder, tumorbyrde ved diagnose og immunfænotype).
  • Ved kortlægning af kromosomforandringer i den leukæmiske klon, måling af in vitro-cytostatikasensitivitet, måling af subklinisk restsygdom under behandling samt farmakologisk funderet behandlingsjustering forventes at 50-70% af patienterne vil kunne tilbydes relativt atoksiske behandlingsregimer og have en helbredelsesrate på >90%.

4. Terapeutisk farmakomonitorering
For praktisk taget alle cytostatika (som for al anden medicinsk behandling) er der en faktor 4-5 (eller større) interindividuel forskel i de farmakokinetiske parametre, uanset om det drejer sig om biotilgængelighed for peroralt indgivne præparater (fx methotrexat, 6-mercaptopurin eller etoposid), maksimumkoncentrationer, fordelingsvolumen og elimination for i.v. bolusindgivne stoffer (fx vincristin, doxorubicin eller cyklophosphamid) eller ligevægts-koncentrationer under infusion (fx methotrexat, cytosar eller cisplatin) (26-28). Flere af de enzymsystemer, der er involveret i metaboliseringen af cytostatika fremviser betydelig polymorfi. Dette gælder thiopurinmethyltransferase (29) og xanthinoxidase (30), der metylerer henholdsvis oxiderer thiopurinerne (azathioprin, mercaptopurin, thioguanin), folylpolyglutamatsyntetase og dihydrofolatreduktase, der er involveret i methotrexatmetabolismen (31) og cytokrom P450-enzymerne, der er involveret i metabolismen af en række cytostatika (32, 33). Kun for få af disse har det imidlertid været muligt at påvise en direkte relation til prognose, og der foreligger ingen studier, hvor alle de kendte relevante enzymsystemer er analyseret samlet i relation til en given behandlingsprotokol. Mere direkte har en række studier imidlertid vist, at patienter med den laveste behandlingsintensitet ­ klassificeret på grundlag af koncentrationen af cytostatika og aktive metabolitter ­ opnår den dårligste behandlingseffekt (34, 35). Selv om sådanne studier har kunnet relatere cytostatikaeksposition til recidivrisiko, er det endnu uklart, i hvilket omfang individuel dosisjustering på grundlag af farmakokinetiske parametre vil kunne bidrage til en signifikant forbedring af prognosen for børn med ALL. At farmakologisk baseret dosisjustering vil kunne bedre prognosen er dog dokumenteret (36, 37). I et randomiseret studie viste Evans et al således, at børn med B-linie ALL, der får deres dosis af højdosis methotrexat, teniposid og cytosar justeret med henblik på at opnå fastlagte koncentrationsområder, opnår en signifikant bedre prognose end patienter, der bliver doseret traditionelt, dvs. efter legemsoverflade (37). For en række cytostatika er virkningsmekanismerne og de farmakokinetiske forhold og interaktionerne mellem metabolitterne imidlertid dårligt kortlagt, og en forskel i AUC for modersubstansen på en faktor 5 betyder ikke, at den pågældende patient vil kunne tolerere fem gange højere doser. Desværre har farmakologiske studier hidtil været begrænset af, at de fleste behandlingprotokoller omfatter 5-10 (eller flere) forskellige cytostatika, deres indbyrdes interaktion har været uklar, og den eneste målparameter har været sygdomsrecidiv. Monitorering af minimal residualsygdom (ned til 1:100.000) efter eksposition for kun et (eller to) cytostatika inden for 1-2 uger forud for initiering af en given behandlingsprotokol vil være et nyt og nyttigt redskab til hurtigere afklaring af de enkelte cytostatikas effekt ved ALL hos børn.

5. Kortlægning af den individuelle risiko for alvorlig toksicitet
I takt med at chancerne for helbredelse øges, har den generelle og individuelle risiko for svære livstruende eller livskvalitetsforringende bivirkninger opnået øget fokus. Denne risiko er formentlig afhængig dels af den givne behandling, dels af den enkelte patients metaboliske fænotype. Eksempelvis rammer sekundær cancer 1-5% af børn med ALL og risikoen er øget ved fx topoisomerase II-inhibitorbehandling og kranial bestråling. Men for de 10% af patienterne, der er heterozygote for thiopurinmethyltransferase, og hvis DNA-reparation under 6-mercaptopurin-vedligeholdelsesbehandling derfor kan være insufficient, er risikoen for sekundær myelodysplasi-/myeloidleukæmi og sekundære CNS-tumorer vist at være henholdsvis 10% og 40% (38, 39).
I de årtier, hvor helbredelsesraten for børn med leukæmi kun var 50% eller lavere, var årsagerne til behandlingssvigt mere generelle. Helbredelsesraten blev øget ved anvendelse af kombinationskemoterapi, indførelse af en ekstra induktionsbehandling samt ved forbedret CNS-profylakse og vedligeholdelsesbehandling (1). I dag hvor recidivfrekvensen er reduceret til 15% eller mindre, er årsagerne til behandlingssvigt mere inhomogene, og der er derfor behov for, at samtlige af de ovenfor omtalte faktorer kortlægges. Dette ville tidligere have været en uoverstigelig opgave. Med udviklingen af DNA/RNA-chipteknologi (40) vil sygdomsspecifikke chips, herunder ALL-chips blive udviklet, og sådanne er allerede foreslået (41). En sådan vil komme til at omfatte ekspression af velkendte genotyper relateret til en øget risiko for udvikling af leukæmi, velkendte ALL-relaterede kromosomtranslokationer og suppressorgener, genetiske polymorfier, der spiller en rolle for cytostatikametabolisme, -transport og -receptorer, samt genotyper relateret til øget risiko for alvorlig toksicitet. Inden for de kommende år er det sandsynligt, at vi bliver i stand til at forstå årsagerne til behandlingssvigt og livstruende toksicitet hos langt hovedparten af vores patienter, og dermed vil vejen også været banet for, at hovedparten af børn med ALL vil kunne blive helbredt med individuelt styrede protokoller, der vil være forbundet med ringe risiko for alvorlige bivirkninger på kort såvel som på lang sigt (Fig. 2 [se UFL 163/8, p. 1063, 19. februar 2001]). Det er sandsynligt, men i vidt omfang fortsat udokumenteret, at de samme sygdomsklassifikations- og behandlingsprincipper vil kunne anvendes ved andre maligne sygdomme i barnealderen. På grund af disse sygdommes sjældenhed er der derfor behov for, at børn med cancer fortsat behandles i et internationalt samarbejde og efter protokoller, der belyser disse vigtige spørgsmål.


Summary

Kjeld Schmiegelow:

Individualised anticancer therapy.
Ugeskr Læger 2001; 163: 1062-6.

The intensity of treatment in children with acute lymphoblastic leukaemia has conventionally been based on risk group stratification, which reflected the patient's age and white cell count at diagnosis, as well as the immunophenotype and presence of certain high risk chromosomal aberrations. Identification of the latter has often failed, owing to the very selective demands for lymphoblast culture. Nevertheless, the risk-adapted and very intensive antileukaemic therapy has been a success, with cure rates as high as 75-80 per cent. However, a large fraction of these patients are over-treated. A more individualised tailoring of the therapy is expected to be available through: 1) A series of new and more direct techniques to reveal chromosomal aberrations; 2) exploration of the in vitro drug sensitivity of the malignant clone; 3) detailed monitoring of the minimal residual disease down to the level of one leukaemic cell in 10,000-100,000 normal bone marrow cells; 4) therapeutic drug monitoring and individual dose adjustments; and 5) mapping of the individual patient's risk of serious or even life-threatening side effects. It is likely that these approaches would allow a reduction in the treatment intensity for most patients, thereby reducing the risk of serious toxicity, and concomitantly improve identification of those patients for whom standard therapy is likely to fail and who are thus candidates for stem cell transplantion or experimental therapy in first remission.


Reprints: Kjeld Schmiegelow, pædiatrisk klinik II, Juliane Marie Centret, H:S Righospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: rh02133@rh.dk

Litteratur

1. Gustafsson G, Schmiegelow K, Forestier E, Clausen N, Glomstein A, Jonmundsson G et al. Long term follow-up of children with acute lymphoblastic leukemia diagnosed in the five Nordic countries July 1981 through June 1998. Leukemia (i trykken).
2. Smith M, Arthur D, Camitta B, Caroll AJ, Christ W, Gaynon P et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14: 18-24.
3. Donadieu J, Auclerc MF, Baruchel A, Perel Y, Brodigoni P, Landman-Parker J et al. Prognostic study of continuous variables (white blood cell count, peripheral blast cell count, haemoglobin level, platelet count and age) in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Analysis of a population of 1545 children treated by the French Acute Lymphoblastic Leukaemia Group (FRALLE). Br J Cancer 2000; 83: 1617-22.
4. Look AT. Oncogenic transcription factors in the human acute leukemias. Science 1997; 278: 1059-64.
5. Rubnitz JE, Shuster JJ, Land VJ, Link MP, Pullen DJ, Camitta BM et al. Case-control study suggests a favorable impact of TEL rearrangement in patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia treated with antimetabolite-based therapy: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1997; 89: 1143-6.
6. Ramakers-van Woerden NL, Pieters R, Loonen AH, Hubeek I, van Drunen E, Beverloo HB et al. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96: 1094-9.
7. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, Rivera GK, Sandlund JT, Mahmoud H et al. Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 1994; 94: 1996-2001.
8. Rubnitz JE, Downing JR, Pui CH, Shurtleff SA, Raimondi SC, Evans WE et al. TEL gene rearrangement in acute lymphoblastic leukemia: a new genetic marker with prognostic significance. J Clin Oncol 1997; 15: 1150-7.
9. Forestier E, Johansson B, Borgstrom G, Kerndrup G, Johansson J, Heim S. Cytogenetic findings in a population-based series of 787 childhood acute lymphoblastic leukemias from the Nordic countries. The NOPHO Leukemia Cytogenetic Study Group. Eur J Haematol 2000; 64: 194-200.
10. Ito C, Kumagai M, Manabe A, Coustan-Smith E, Raimondi SC, Behm FG et al. Hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia with 51 to 65 chromosomes: a distinct biological entity with a marked propensity to undergo apoptosis. Blood 1999; 93: 315-20.
11. Kaspers GJ, Smets LA, Pieters R, Van Zantwijk CH, van Wering ER, Veerman AJ. Favorable prognosis of hyperdiploid common acute lymphoblastic leukemia may be explained by sensitivity to antimetabolites and other drugs: results of an in vitro study. Blood 1995; 85: 751-6.
12. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Schrappe M, Chessells J, Baruchel A et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000; 342: 998-1006.
13. Kølvraa S. Nyeste udviklinger i kromosomanalysen. Ugeskr Læger 1997; 159: 6506-12.
14. Gilbertson RJ, Perry RH, Kelly PJ, Pearson AD, Lunec J. Prognostic significance of HER2 and HER4 coexpression in childhood medulloblastoma. Cancer Res 1997; 57: 3272-80.
15. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, Thorner PS, Joshi VV, Smith EI et al. Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience ­ a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 1998; 16: 2007-17.
16. Maris JM, Weiss MJ, Guo C, Gerbing RB, Stram DO, White PS et al. Loss of heterozygosity at 1p36 independently predicts for disease progression but not decreased overall survival probability in neuroblastoma patients: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 2000; 18: 1888-99.
17. Kaspers GJ, Pieters R, Van Zantwijk CH, van Wering ER, Van Der Does-Van Den Berg A, Veerman AJ. Prednisolone resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: vitro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs. Blood 1998; 92: 259-66.
18. Janka-Schaub GE, Harms DO, den Boer ML, Veerman AJ, Pieters R. In vitro drug resistance as independent prognostic factor in the study COALL-O5-92. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia; two-tiered classification of treatments based on accepted risk criteria and drug ensitivity profiles in study COALL-06-97. Klin Paediatr 1999; 211: 233-8.
19. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hidemann W, Sauter S, Henze G et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84: 3122-33.
20. Svejgaard A, Madsen HO, Nyvold C, Ryder LP, Schmiegelow K. Molekylærbiologisk diagnostik og monitorering ved akut lymfoblastær leukæmi og ved non-Hodgkin-lymfom. Ugeskr Læger 1996; 158: 7101-2.
21. Van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer ER, Biondi A, Pongers-Willemse MJ, Corral L et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 1998; 352: 1731-8.
22. Cave H, van der Werff ten Bosch, Suciu S, Guidal C, Waterkeyn C, Otten J et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer ­ Childhood Leukemia Cooperative Group . N Engl J Med 1998; 339: 591-8.
23. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, Boyett JM, Behm FG, Raimondi SC et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96: 2691-6.
24. Fagnou C, Michon J, Peter M, Bernoux A, Oberlin O, Zucker JM et al. Presence of tumor cells in bone marrow but not in blood is associated with adverse prognosis in patients with Ewing's tumor. Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique. J Clin Oncol 1998; 16: 1707-11.
25. Seeger RC, Reynolds CP, Gallego R, Stram DO, Gerbing RB, Matthay KK. Quantitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 2000; 18: 4067-76.
26. Evans WE, Relling MV. Clinical pharmacokinetics-pharmacodynamics of anticancer drugs. Clin Pharmacokinet 1989; 16: 327-36.
27. Adamson PC, Poplack DG, Balis FM. Pharmacology and drug resistance in childhood lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 871-94.
28. Galpin AJ, Evans WE. Therapeutic drug monitoring in cancer management. Clin Chem 1993; 39: 2419-30.
29. McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2000; 14: 567-72.
30. Relling MV, Lin JS, Ayers GD, Evans WE. Racial and gender differences in N-acetyltransferase, xanthine oxidase, and CYP1A2 activities. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 643-58.
31. Galpin AJ, Schuetz JD, Masson E, Yanishevski Y, Synold TW, Barredo JC et al. Differences in folylpolyglutamate synthetase and dihydrofolate reductase expression in human B-lineage versus T-lineage leukemic lymphoblasts: mechanisms for lineage differences in methotrexate polyglutamylation and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1997; 52: 155-63.
32. Sonnichsen DS, Liu Q, Schuetz EG, Schuetz JD, Pappo A, Relling MV. Variability in human cytochrome P450 paclitaxel metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 566-75.
33. Relling MV, Evans R, Dass C, Desiderio DM, Nemec J. Human cytochrome P450 metabolism of teniposide and etoposide. J Pharmacol Exp Ther 1992; 261: 491-6.
34. Evans WE, Crom WR, Stewart CF, Bowman WP, Chen CH, Abromowitch M et al. Methotrexate systemic clearance influences probability of relapse in children with standard-risk acute lymphocytic leukaemia. Lancet 1984; 1: 359-62.
35. Schmiegelow K, Schrøder H, Gustafsson G, Kristinsson J, Glomstein A, Salmi T et al. Risk of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia is related to RBC methotrexate and mercaptopurine metabolites during maintenance chemotherapy. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology. J Clin Oncol 1995; 13: 345-51.
36. Bleyer WA, Coccia PF, Sather HN, Level C, Lukens J, Niebrugge DJ et al. Reduction in central nervous system leukemia with a pharmacokinetically derived intrathecal methotrexate dosage regimen. J Clin Oncol 1983; 1: 317-25.
37. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, Crom WR, Boyett JM, Pui CH. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 499-505.
38. Thomsen JB, Schrøder H, Kristinsson J, Madsen B, Szumlanski C, Weinshilboum R et al. Possible carcinogenic effect of 6-mercaptopurine on bone marrow stem cells: relation to thiopurine metabolism. Cancer 1999; 86: 1080-6.
39. Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, Boyett JM, Hancock ML, Felix CA et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354: 34-9.
40. Nielsen FC. DNA på en chip. Mødet mellem computerteknologi og biologi. Ugeskr Læger 1998; 160: 1773-6.
41. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999; 286: 487-91.  

Antaget den 25. januar 2001.
H:S Righospitalet, Juliane Marie Centret, pædiatrisk klinik II.



UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde.