Det har længe været diskuteret, om emotionel stress kan medføre medfødte misdannelser. Nogle studier har vist, at børn født efter en uønsket graviditet har en øget forekomst af misdannelser (1-3) , specielt ganespalte (1, 3). Visse livsbegivenheder omkring konceptionstidspunktet er blevet associeret med konotrunkale hjertemisdannelser (4, 5), læbe- og/eller ganespalte og neuralrørsdefekter (4). Maternel stress, kombineret med et dårligt netværk, er fundet associeret med et reduceret hovedomfang og suboptimal neurologisk status hos børnene ved fødslen, hvilket tyder på en effekt på udviklingen af centralnervesystemet (6). De fleste studier har imidlertid været små, med bias eller uden tilstrækkelig konfounderkontrol.
Psykosocial stress påvirker det autonome nervesystem, hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen, immunsystemet og det kardiovaskulære og metaboliske system (7). Hvis en stresspåvirkning er alvorlig eller langvarig, vil den teoretisk kunne inducere medfødte misdannelser gennem cortisol ­ et af de vigtige stresshormoner. Cortison indgivet til gravide mus øger risikoen for ganespalte og spina bifida samt kortere hoved og mandibel. Nogle, men ikke alle humane studier har vist en association mellem anvendelsen af cortison i løbet af 1. trimester og læbe- og/eller ganespalte.
Kraniale crista neuralis-celler (KCNC) kan være mere sårbare for eksogene faktorer, fordi de deler sig hastigt og er afhængige af de omgivelser, gennem hvilke de migrerer, overlever, prolifererer og differentierer (8).
Vi fremsatte den hypotese, at psykosocial stress øger prævalensen af misdannelser, specielt af kraniale crista neuralis (læbe- og/eller ganespalte og medfødte hjertemisdannelser). Vi forventede, at stress under organogenesen ville have størst effekt, og at flere eksponeringer ville have en større effekt end en enkelt, samt at meget alvorlige livsbegivenheder ville have en større effekt end mindre alvorlige.

Materiale og metode
Dette historiske followup-studie er baseret på samkørsel af populationsbaserede registre i Danmark. Vi identificerede samtlige 452.625 kvinder, der havde været gravide eller født (levende børn eller dødfødte, i alt 698.625 graviditeter) i perioden 1. januar 1980 til 31. december 1992 ved hjælp af det Medicinske Fødselsregister (MFR) (9). I Fertilitetsdatabasen (10, 11) kunne vi via kvindernes CPR-nummer identificere deres partner og børn født før indeksgraviditeten. Da kun omkring halvdelen af forældre i Danmark er gift (10), definerede vi partneren som barnets legale far, ægtefællen eller den mand, som kvinden boede sammen med den 1. januar i det år, hvor barnet blev født. Da der for dødfødte børn og enkelte spædbørn, som døde kort tid efter fødslen, ikke er registreret en legal far, anvendte vi samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor til at identificere disse fædre. For at få information om dødsfald og indlæggelser blandt partnerne og de tidligere fødte børn anvendtes deres CPR-nummer til søgning i Dødsårsagsregisteret samt Landspatientregisteret (LPR), som dækker mere end 98% af alle indlæggelser i Danmark.
Alvorlige, akutte livsbegivenheder kan, jævnfør American Psychiatric Diagnostic System DSM III R, akse IV, inddeles i seks kategorier. Ekstreme stressfaktorer (kategori 5) er diagnosticering af alvorlig somatisk sygdom hos ægtefælle eller dennes død, og katastrofale stressfaktorer (kategori 6) er et barns død eller partners selvmord. På basis heraf definerede vi alvorlige livsbegivenheder som død af eller første indlæggelse for cancer (ICD-8-koder 14000 til 20909, eksklusive 20899=polycythaemia vera) og akut myokardieinfarkt (ICD-8 koder 41000 til 41099) hos partnere eller børn. Diagnoserne accepteredes hvis de blev bekræftet i løbet af observationsperioden, som var defineret som varigheden af graviditet samt det forudgående år før fødslen. Dødsårsagsregisteret indeholder oplysninger om dødsårsager, samt om dødsmåden er naturlig eller ej (ulykkestilfælde, selvmord, drab/mord eller ukendt). Vi identificerede alle uventede dødsfald (pludselig, uventet død [kode 79500 til 79599], ulykkestilfælde, selvmord, drab/mord).
Vi definerede eksponeringsdatoen som datoen for dødsfaldet eller den første indlæggelse. Ved hjælp af gestationsalderen og fødselsdatoen kategoriserede vi tidspunktet for eksponeringerne i 1., 2. og 3. trimester, 0-6 måneder og 7-16 måneder før graviditeten.
Hvis en kvinde havde været udsat for to alvorlige livsbegivenheder i løbet af samme graviditetsperiode, valgte vi den livsbegivenhed, som var nærmest konceptionstidspunktet, som den primære eksponering. Hvis en pårørende blev indlagt og døde samme dag, registrerede vi eksponeringen som et dødsfald. Hvis et barn og en partner blev indlagt eller døde samme dag, registrerede vi dette som to eksponeringer og eksponeringen, som involverede barnet, fik en højere prioritet end partnerens.
Via Misdannelsesregisteret og LPR indhentede vi oplysninger om medfødte misdannelser, arvelige lidelser og kromosomale abnormiteter (ICD-8 koder 74000 til 75999, eksklusive 74709=ductus arteriosus persistens, som er en funktionel, forbigående misdannelse) hos indeksbørnene, som var diagnosticeret ved/inden udgangen af det første leveår. Vi inkluderede kun bekræftede diagnoser.
Udviklingen af organer fra crista neuralis er meget kompleks og ikke fuldstændig kendt, men fra den kraniale crista neuralis dannes formentlig de kraniofaciale organer, 1: det meste af kraniet og ansigtsskelettet, ganen, dentinen i tænderne, næsen, dele af øjnene, ørerne og halsen inklusive larynx, spytkirtlerne, thymus, thyreoidea, parathyreoidea (12-14), 2: den konotrunkale del af hjertet (15) og 3: andre væv, som pigmentceller, dele af pia mater og arachnoidea samt sympatiske og parasympatiske neuroner (12-15).
Før analysen klassificerede vi alle misdannelserne efter følgende hierarki: kraniale crista neuralis-misdannelser (KCNM), 1: kraniofaciale misdannelser (fx læbe- og/eller ganespalte, øremisdannelser og thymusaplasi ­ ICD-8 koder 74420, 74422, 74429, 74484, 74486, 74500-74599, 74809-74819, 74900-74999, 75600-75609, 75820-75831), 2: konotrunkale hjertemisdannelser (fx double outlet ventricle, Steno-Fallots tetrade og ventrikelseptumdefekt ­ ICD-8 koder 74600-74678, 74680-99) og andre misdannelser end KCNM. Indeksbørn med mere end én misdannelse blev kun medregnet én gang, idet ovenstående hierarkiske prioritering blev anvendt.
Vi identificerede 3.740 eksponerede graviditeter og 694.885 ikke-eksponerede graviditeter. Vi inkluderede kun enkeltfødte, idet misdannelser er hyppigere i flerfolds graviditeter. På denne baggrund inkluderede vi således 3.701 eksponerede singleton-graviditeter og 20.927 tilfældigt udvalgte singleton-graviditeter blandt de ikke-eksponerede. Derefter ekskluderede vi 769 graviditeter: 701 pga. manglende oplysninger om gestationsalder eller fødselsvægt, 47 graviditeter, fordi indeksbarnet havde kromosomale abnormaliteter eller arvelige lidelser samt 21 eksponerede graviditeter, hvor et barn, der havde samme organmisdannelse som indeksbarnet, døde, idet samme medfødte misdannelse har en tendens til at gentage sig med de samme forældre (16). Herefter indeholdt studiekohorterne 3.560 eksponerede og 20.299 ikkeeksponerede graviditeter.
Via MFR indhentede vi oplysninger om den obstetriske anamnese, fødested, rygning, om moderen var samboende med partneren ved den første svangrekontrol samt oplysninger om indeksbarnets fødselsdato, køn, fødselsvægt og gestationsalder. Via LPR indhentede vi oplysninger om alle moderens indlæggelser i perioden 1978 til 1992, for epilepsi for hele observationsperioden (ICD-8-koder 34500 til 34599) og diabetes (ICD-8-koder 24900 til 24909, 25000 til 25099 og 63474) diagnosticeret før 2. trimester. Endvidere oplysninger om indlæggelser for forgiftninger i løbet af 1. trimester (ICD-8-koder 96000 til 98999) og for alkoholisme (ICD-8-koder 30300 til 30399, eksklusive episodisk alkoholisme=30309 og ebrietas=30390) samt medicinmisbrug (ICD-8 koder 30400 til 30499) i løbet af hele graviditeten. Fra Fertilitetsdatabasen indhentede vi oplysninger om moderens bopæl, paritet, moderens og partnerens alder og skoleuddannelser. Via Dødsårsagsregisteret indhentede vi oplysninger om medfødte misdannelser registreret hos tidligere døde børn.
Efter samkørslerne blev alle data anonymiseret, og projektet blev gennemført fra en arbejdsplads i Danmarks Statistik. Videnskabsetisk Komité og Registertilsynet havde godkendt projektet.

Statistiske analyser
Vi udførte ukorrigerede og korrigerede logistiske regressionsanalyser for at estimere odds ratioer og 95% sikkerhedsintervaller (CI) for medfødte misdannelser hos de eksponerede indeksbørn sammenlignet med de ikke-eksponerede. Vi korrigerede for moderens og partnerens alder (for mødre <15 år, fra 15 til 39 år i 5-års kategorier og 40 år, og for partneren: <15 år, fra 15 til 44 år i 5-års kategorier og 45 år) og for de variabler med tilhørende kategorier, som er vist i Tabel 1 (se UFL 163/8, p. 1053, 19. februar 2001). Vi korrigerede endvidere for fødested (ni kategorier) for at justere for eventuelle diagnostiske forskelle, samt for indeksbarnets køn, fordi stresseksponeringer kan påvirke kønsfordelingen (17), og medfødte misdannelser generelt er hyppigere hos drenge end hos piger.
For at vurdere indflydelsen af en mulig konfounding på grund af genetiske eller tidsstabile faktorer inden for samme familie, gentog vi analyserne efter eksklusion af alle graviditeter, hvor de døde børn havde medfødte misdannelser registreret i Dødsårsagsregisteret. For at undersøge den mulige effekt i materialet af afhængighed mellem to eller flere graviditeter hos samme kvinde, gentog vi analyserne, idet vi kun inkluderede den første graviditet fra hver kvinde. Vi korrigerede endvidere for rygning for den tidsperiode (1991-1992), som vi havde data for.

Resultater
Den eksponerede kohorte bestod af 3.560 graviditeter fordelt på 3.355 kvinder og den ikke-eksponerede kohorte af 20.299 graviditeter svarende til 19.948 kvinder. Blandt de eksponerede var 196 kvinder eksponeret i to konsekutive graviditeter og ni kvinder i tre. Blandt de ikke-eksponerede bidrog 344 kvinder med to graviditeter og syv kvinder med tre eller flere graviditeter. Desuden bidrog 159 kvinder med graviditeter i begge kohorter.
De eksponerede kvinder var ældre og havde en gennemsnitlig højere paritet end de ikke-eksponerede (Tabel 1), ligesom de havde en kortere skolegang, og flere boede alene. Prævalensen for diabetes, epilepsi og forgiftningstilfælde var højere i den eksponerede kohorte, om end lav i begge kohorter. De eksponerede kvinder havde ligeledes en lidt højere prævalens for rygning i perioden 1991-1992, hvor MFR indeholdt oplysninger herom (Tabel 1).
Børn gav anledning til de fleste eksponeringer: 197 tilfælde af cancer og 2.570 dødsfald, hvoraf 486 var pludselige, uventede dødsfald (fortrinsvis pludselig, uventet spædbarnsdød), 242 ulykkestilfælde, et selvmord og otte dræbte/myrdede. Færre livsbegivenheder hos partner gav anledning til eksponeringer: 129 tilfælde med akut myokardieinfarkt, 439 tilfælde med cancer og 225 dødsfald, hvoraf 54 i løbet af 1. trimester.
I alt 158 eksponerede indeksbørn havde medfødte misdannelser, heraf 42 (26,6%) med KCNM, og 748 af kontrolbørnene havde medfødte misdannelser, heraf 31 (17,5%) med KCNM. Sammenlignet med kontrolkohorten var risikoen i den eksponerede kohorte højere for KCNM, men ikke for andre misdannelser, korrigeret odds ratio respektive 1,54 (95% CI 1,05-2,27) og 1,14 (95% CI 0,94-1,42). Kvinder eksponeret to gange i løbet af den samme graviditetsperiode havde en korrigeret odds ratio på 2,60 (95% CI 0,8-8,42) for at få børn med KCNM. Kvinder eksponeret i to konsekutive graviditeter havde ligeledes en signifikant højere frekvens af KCNM end kontrolpersoner, korrigeret odds ratio 2,99 (95% CI 1,06-8,43) (Tabel 2 [se UFL 163/8, p. 1054, 19. februar 2001]).
Den stærkeste association fandt vi for kvinder eksponeret for et større barns død i organogeneseperioden. Disse kvinder fødte børn med en generelt forhøjet prævalens af KCNM, korrigeret odds ratio 1,95 (95% CI 1,28-2,97) (Tabel 3 [se UFL 163/8, p. 1055, 19. februar 2001]), og hvis dødsfaldet skete i løbet af organogenesen (1. trimester), steg den korrigerede odds ratio til 4,75 (95% CI 1,63-13,8) (Tabel 4 [se UFL 163/8, p. 1055, 19. februar 2001]). Et barns uventede død i løbet af 1. trimester var associeret med en særlig høj risiko for KCNM og en noget mindre for andre misdannelser, korrigeret odds ratio respektive 8,36 (95% CI 2,41-29,0) og 3,64 (95% CI 1,29-10,3) (Fig. 1 [se UFL 163/8, p. 1054, 19. februar 2001]). Kvinder eksponeret for et barns ikke-uventede død havde en korrigeret odds ratio på lige over 2 for eksponeringer før og i løbet af 1. trimester, hvorimod risikoen for andre misdannelser ikke var forhøjet (Tabel 4).
Hvis kvinden var eksponeret for diagnosticering af cancer hos et barn eller livsbegivenheder, der involverede partneren, fandt vi ingen association mellem tidspunktet for eksponeringen og KCNM eller andre misdannelser hos deres børn, ej heller efter stratificering for akut myokardieinfarkt, cancer eller dødsfald (data ej vist).
De hyppigste KCNM blandt de eksponerede børnene var læbe- og/eller ganespalte (33,3%) og medfødte hjertemisdannelser (40,5%).
Eksklusion af alle eksponerede graviditeter, hvor det døde barn havde en misdannelse, ændrede ikke estimaterne meget. Begrænsning af kohorten til udelukkende at inkludere første graviditet for de kvinder, som havde bidraget med flere graviditeter til kohorterne, havde ligeledes ringe effekt på estimaterne. Korrektion for rygning i perioden 1980-1992 tydede ikke på konfounding fra rygning. Vi udvidede korrektionen for socioøkonomiske forhold til at inkludere fem kategorier af skoleuddannelse og ni kategorier af erhvervsuddannelse (afsluttet eller igangværende), men så ingen nævneværdig effekt på estimaterne. Eksklusion af kvinder med diabetes, epilepsi, medicinmisbrug, alkoholisme og forgiftninger ændrede heller ikke estimaterne (data ej vist).

Diskussion
Kvinder eksponeret for alvorlige livsbegivenheder fødte børn med en øget frekvens af KCNM, specielt hvis de havde være udsat for et barns død i løbet af 1. trimester og især hvis dødsfaldet var uventet. Eksponering under to konsekutive graviditeter fordoblede risikoen.
Vore resultater viste den forventede effekt af eksponeringer, der fandt sted under organogenesen. For uventet død er starttidspunktet for den emotionelle stress præcist defineret. For andre eksponeringer er starttidspunktet vanskeligere at definere præcist. Stressbelastningen kan fx være startet eller eventuelt have været mere alvorlig før første indlæggelse eller før dødsfaldet. Upræcis information om eksponering kan forklare, hvorfor kvinder eksponeret for ikke-uventede dødsfald i løbet af 2. trimester havde en forhøjet prævalens af KCNM.
Da der er en stærk tendens til, at samme misdannelse gentager sig i efterfølgende graviditeter hos samme par (16), kunne konfounding fra genetiske eller tidsstabile, miljømæssige risikofaktorer medføre bias. Derfor ekskluderede vi i analysen alle eksponerede graviditeter, hvor det døde barn havde misdannelser i samme organ som indeksbarnet. Vi ekskluderede endvidere alle eksponerede graviditeter, hvor det døde barn havde en vilkårlig misdannelse, heller ikke denne eksklusion ændrede estimaterne nævneværdigt. Vi tror, at diagnoserne på de afdøde børns misdannelser var af rimelig kvalitet, idet 66% af alle børnene blev obduceret, og 81% af tilfældene med pludselig, uventet spædbarnsdød.
Vi fandt ingen sikker effekt af eksponering for livsbegivenheder hos partneren, hvilket kan skyldes materialets størrelse. Det kan også betyde, at livsbegivenheder, der ramte partnerne, medførte en mindre alvorlig stressbelastning, idet nogle af partnerne, givet vores definition af partneren, måske ikke altid har været en for kvinden nærstående person. En anden forklaring kunne være, at alvorlige livsbegivenheder, der rammer børn, almindeligvis medfører mere stress hos kvinden end alvorlige livsbegivenheder, der rammer partneren (18).
Vi mener, det er usandsynligt, at den observerede dosis-respons-sammenhæng samt den høje odds ratio for eksponeringer i løbet af 1. trimester kan forklares udelukkende ved residual konfounding af fx socioøkonomisk status. Et dansk studie fandt ikke nogen stærk sammenhæng mellem socioøkonomisk status og medfødte misdannelser.
Vi valgte at fokusere på KCNM, fordi KCNC, der er kendt for at være følsomme for eksogene faktorer (fx retinsyre (13), og alkohol (19)), også er følsomme for hyperglykaemia (20) og hypoksi (19). Stress kunne i teorien inducere KCNM via hyperglykæmi og hypoksi gennem forhøjet sekretion af cortisol og catecholaminer. Stress kunne også påvirke den personlige adfærd i form af ændring i spisevaner og alkoholindtag, som kunne øge risikoen for medfødte misdannelser. Man ville imidlertid forvente, at en insufficient kost før konceptionen også ville påvirke risikoen for KCNM, hvis associationen var kostbetinget, men vi fandt ingen øget risiko efter eksponering for et barns uventede død før graviditetsstarten.
Undersøgelsen er stor og baseret på en uafhængig registrering af eksponeringsoplysninger og med en komplet followup. Vi valgte udelukkende alvorlige livsbegivenheder som død eller livstruende sygdom hos partnere eller børn, fordi disse livsbegivenheder formentligt vil medføre en emotionel stress hos alle, uafhængig af personlighed, evne til at mestre stress, social støtte og netværk m.m. Vi tror, at oplysningerne om medfødte misdannelser er uden differentiel misklassifikation, men ikke uden tilfældige fejl. Den foreliggende viden om, hvilke organer der er deriverede fra kraniale crista neuralis, er ukomplet og vi havde udelukkende adgang til ICD-8-koder, hvorfor en vis ikke-differentiel misklassifikation af misdannelserne var uundgåelig.
Undersøgelsen tyder på, at kun alvorlig stress er associeret med medfødte misdannelser, og støtter hypotesen om, at alvorlig, emotionel stress, specielt et barns død, kan resultere i misdannelser, især i kraniale crista neuralis-deriverede misdannelser.

Summary

Dorthe Hansen, Hans C. Lou & Jørn Olsen:
Serious life events and congenital malformations:

A national study with a complete follow-up.
Ugeskr Læger 2001; 163: 1051-7.

Introduction:
Emotional stress during organogenesis could, in theory, cause congenital malformations by increasing the level of cortisone, but documentation is lacking. We undertook a follow-up study to test the hypothesis that psychosocial stress increases the prevalence of malformations, in particular malformations of the cranial neural crest.

Material and methods:
We defined serious life events as the death or first hospital admission for cancer or acute myocardial infarction of partners or children. All women exposed to severe life events during and up to 16 months before pregnancy in the period 1980 to 1992 were identified by means of five national registers. We studied 3560 exposed pregnancies and randomly selected 20,299 »not-exposed« pregnancies as the control cohort.

Results:
Women exposed to severe life events gave birth to offspring with an increased prevalence of cranial neural crest malformations, at an adjusted odds ratio of 1.54; 95% CI (1.05-2.27). For other malformations the adjusted odds ratio was 1.14-95% CI (0.94-1.42). Women exposed in two consecutive pregnancies had a higher odds ratio for cranial neural crest malformations, with an adjusted odds ratio of 2.99; 95% CI (1.06-8.43). Death of an older child during the first trimester was associated with an adjusted odds ratio of cranial neural crest malformations in the offspring of 4.75; 95% CI (1.63-13.78). Unexpected death of a child during the first trimester was associated with an adjusted odds ratio of 8.36 in the offspring, 95% CI (2.41-28.99) for cranial neural crest malformations and 3.64, 95% CI (1.29-10.32) for other kinds of malformations.

Discussion and conclusion:
These findings support the hypothesis that severe emotional stress during pregnancy, especially stress related to the death of a child, may cause congenital malformations, particularly those of the cranial neural crest.


Reprints: Dorthe Hansen, Statens Institut for Folkesundhed, Svanemøllevej 25, DK-2100 København Ø. E-mail: dhansen@dadlnet.dk.

Vi takker Monique Breteler for kommentarer til et tidligere udkast af artiklen.
Undersøgelsen blev støttet af Det Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, Sygekassernes Helsefond, Dagmar Marshall Fonden og Lægeforeningens Forskningsfond. Center for Epidemiologisk Grundforskning finansieres af fondsmidler fra Grundforskningsfonden.

Litteratur

1. Blomberg S. Influence of maternal distress during pregnancy on fetal malformations. Acta Psychiatr Scand 1980; 62: 315-30.
2. Bohman M. A comparative study of adopted children, foster children and children in their biological environment born after undesired pregnancies. Acta Paediatr Scand Suppl 1971; 221: 1-38.
3. Polednak AP, Oski FA. Changes in congenital oral cleft incidence in relation to induced abortions. Am J Obstet Gynecol 1976; 126: 734-5.
4. Carmichael Sl, Shaw GM. Maternal life events and congenital anomalies. Epidemiology 2000; 11: 30-35.
5. Adams MM, Mulinare J, Dooley K. Risk factors for conotruncal cardiac defects in Atlanta. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 432-42.
6. Lou HC, Hansen D, Nordentoft M, Pryds O, Jensen F, Nim J et al. Prenatal stressors of human life affect fetal brain development. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 826-32.
7. Sterling P, Eyer J. Allostasis: A new paradigm to explain arousal Pathology. In: Fisher S, Reason J, eds. Handbook of Stress, Cognition and Health. Chichester: John Wiley & Sons, 1988; 629-49.
8. Le Douarin NM, Ziller C, Couly GF. Patterning of neural crest derivatives in the avian embryo: in vivo and in vitro studies. Dev Biol 1993; 159: 24-49.
9. Knudsen LB, Borlum Kristensen F. Monitoring perinatal mortality and perinatal care with a national register: content and usage of the Danish Medical Birth Register. Community Med 1986; 8: 29-36.
10. Knudsen LB. The Danish Fertility Database. Dan Med Bull 1998; 45: 221-5.
11. Danmarks Statistik. The Fertility Database: Guide to extracting data from the Fertility database. København: Danmarks Statistik, 1998; 1-28.
12. Johnston MC, Bronsky PT. Prenatal craniofacial development: new insights on normal and abnormal mechanisms. Crit Rev Oral Biol Med 1995; 6: 368-422.
13. Sadler TW. Langman's medical embryology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.
14. Thorogood P. The head and face. In: Thorogood P, ed. Embryos, genes and birth defects. New York: John Wiley & Sons, 1997; 197-230.
15. Waldo K, Miyagawa Tomita S, Kumiski D, Kirby ML. Cardiac neural crest cells provide new insight into septation of the cardiac outflow tract: aortic sac to ventricular septal closure. Dev Biol 1998; 196: 129-44.
16. Basso O, Olsen J, Christensen K. Recurrence risk of congenital malformations: the impact of paternal, social, and environmental factors. A population-based study in Denmark. Am J Epidemiol 1999; 150: 598-604.
17. Hansen D, Møller H, Olsen J. Severe periconceptional life events and the sex ratio in offspring: follow-up study based on five national registers. BMJ 1999; 319: 548-9.
18. Washington, DC: American Psychiatry Association, 1987. Diagnostic criteria from DSM-III-R.
19. Sulik KK, Cook CS, Webster WS. Teratogens and craniofacial malformations: relationships to cell death. Development 1988; 103 Suppl: 213-31.
20. Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996; 39: 401-11.  
Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 20 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.  

Antaget den 23. januar 2001.
John F. Kennedy Instituttet, Glostrup,
Center for Epidemiologisk Grundforskning, Århus, og
Center for Epidemiologisk Grundforskning, København.
This article is based on a study first reported in the Lancet, 2000; 356: 875-80.