|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(41):5641
|
STATUSARTIKEL
Bettina Lundgren, Jacob Pontoppidan Thyssen, Isik Somuncu Johansen & Troels Lillebæk
Resistent tuberkulose (R-TB) er i de seneste år blevet anerkendt som en global trussel mod menneskeheden, en trussel, der både er ressourcekrævende og vanskelig at behandle, og mortaliteten er høj. WHO har skønnet, at ca. 50 mio. mennesker er inficeret, og i visse egne af verden spredes R-TB med stor hast. For Europas vedkommende sker dette især i de østeuropæiske lande. I Danmark opstod problemer med R-TB i forbindelse med introduktionen af streptomycin i 1947. Da fik man for første gang i tuberkulosens historie adgang til et effektivt antibiotikum. Behandlingen blev givet som monoterapi, og det viste sig hurtigt, at man efter blot tre måneders terapi kunne påvise udvikling af resistens over for stoffet i op til 80% af patientisolaterne (1). For at undgå denne form for resistensudvikling behandles TB i dag med en kombination af flere forskellige antibiotika, oftest isoniazid, rifampicin, ethambutol og pyrazinamid, hvoraf isoniazid og rifampicin er de to mest potente stoffer. Under bakteriens multiplikation forekommer der spontant resistensgivende mutationer, selv uden antibiotisk behandling. Disse resistensgivende mutationer sker med lav frekvens og varierer for de forskellige antibiotika. For ethambutols vedkommende ses der resistens i en ud af 105 bakterier, for isoniazid og pyrazinamid i en ud af 106 bakterier og for rifampicin i en ud af 108 bakterier (2). Hos en patient med kavernøs TB er der oftest mere end 107 bakterier, og derfor kan der også være flere resistente mutanter til stede (3). Disse mutanter vil få mulighed for at overleve og formere sig, hvis der gives insufficient TB-behandling. Sandsynligheden for, at der opstår spontan resistens imod flere antibiotika på samme tid, er lille, fx 106´108=1014 (3). Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er per definition tuberkulose forårsaget af Mycobacterium tuberculosis-stammer, der som minimum er resistente over for både isoniazid og rifampicin. På det molekylære niveau repræsenterer MDR-TB en ophobning af individuelt opståede mutationer i forskellige gener. Rifampicin virker baktericidt ved at binde til b-subunit af prokaryoters RNA-polymerase, således at RNA-transkription hæmmes i bakteriecellen. Mutation i genet der koder herfor, rpob-genet er ansvarlig for udvikling af rifampicinresistens hos 97% af alle studerede rifampicinresistente tuberkulosestammer (1, 4). Da mutationsraten for rifampicin som anført er så lav som en ud af 108, er rifampicinmonoresistens sjælden, hvilket gør den velegnet som indikator for, hvorvidt et isolat eventuelt kan være multiresistent (4). Resistensudviklingen for isoniazid, pyrazinamid og ethambutol er mere kompleks og involverer mutationer i flere gener. Alvoren af en MDR-TB kan ses i de høje mortalitetsrater, der er registreret for patienter i eksempelvis USA. Blandt immunkompetente patienter er overlevelsesraten, alt afhængig af grundsygdom, på 60-90%, men meget tyder på, at en hurtig diagnose og behandlingsinitiering forbedrer resultaterne (5, 6). Den hyppigste årsag til udviklingen af R-TB er manglende komplians hos patienten. Patientkomplians sikres ikke, og behandlingsregimet bliver i nogle tilfælde forkert sammensat. Derudover er dårlig økonomi en væsentlig faktor i mange lande, hvor der mangler forsyning af antibiotika eller anvendes billige og dårlige lægemidler. Generelt er forekomsten af R-TB dog meget lav i lande med meget begrænset medicinadgang, idet patienterne dør, helbredes spontant eller bliver kroniske udskillere af mykobakterier. I lande med gode, nationale tuberkuloseprogrammer, der indeholder tidlig og effektiv smittepåvisning samt adgang til sufficient behandling, bliver 98% af alle patienter med følsom tuberkulose raske (4). Behandling af patienter med R-TB og MDR-TB sker ud fra en individuel resistensbestemmelse, således at antibiotikavalget tilpasses den isolerede bakteries resistensmønster. R-TB udgør ikke det store behandlingsproblem, da bakterien er følsom for mindst et af de to primære stoffer isoniazid og rifampicin. MDR-TB behandles derimod med dyrere, såkaldt sekundære antibiotika, der hyppigt giver alvorlige bivirkninger og derfor må seponeres i længere perioder. Desuden indeholder behandlingsprogrammet oftest hospitalsindlæggelse med isolation på en slusestue, hvorved prisen for behandling af en MDR-TB-patient kan blive mellem 100 og 400 gange højere end behandling af en patient med følsom tuberkulose (7). I 1994 vedtog WHO og International Union against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) at danne et globalt overvågningssystem, så man fremover kunne følge udviklingen af resistent tuberkulose (3). På baggrund af denne overvågning viser Tabel 1 en oversigt over TB-incidensen samt forekomsten af R-TB og MDR-TB i udvalgte europæiske lande, og i Fig. 1 ses den geografiske fordeling af MDR-TB i Europa. Vesteuropa har indtil nu været skånet for større forekomst af MDR-TB, men øget immigration fra højrisikoområder kombineret med en manglende fokus på problemet truer i øjeblikket med at ændre denne situation. MDR-TB-prævalensen var i Vesteuropa under 1% i perioden fra 1994 til 1997, men lande som Portugal og Italien har for nylig registreret MDR-TB-incidensrater på henholdsvis 4,3% og 6,7% (3, 8). Ydermere er udbredelsen af stammer med resistens over for minimum ét enkelt antibiotikum (any resistance) i Portugal og Italien henholdsvis 17,9% og 9,9%, mens dette tal i Danmark er så højt som 13,1% (3, 9). Til sammenligning har Norge registreret 4,2%, Sverige 2,9%, Holland 4,0% og Tyskland 3,6% (3, 8). Disse forhold fik i marts 2000 WHO til at nævne Danmark blandt lande med alvorlige tuberkuloseresistensproblemer, idet der siden 1996 er registreret en stigning på 50% (10). Det er dog værd at bemærke, at størsteparten af stigningen i Danmark er forårsaget af strepto-mycinresistens, især blandt indvandrere, og at denne resistens ikke har nogen klinisk betydning, da streptomycin sjældent anvendes til behandling. I Polen, Tjekkiet, Slovakiet, Slovenien, Jugoslavien og Rumænien ligger MDR-TB-incidensraterne på mellem 0% og 3,9% (3, 8). Incidensen af TB-stammer, der er resistente over for mindst ét antibiotikum, er i de fleste af disse lande lige så lav som i hovedparten af de vesteuropæiske lande (3, 8). Udbredelsen af R-TB herfra udgør på nuværende tidspunkt mere en latent trussel end en egentlig fare. De tidligere sovjetrepublikker er de lande i Østeuropa, der har det største omfang af R-TB, i særdeleshed Rusland (Tomsk), Estland, Letland og Litauen, men formentlig også nye nationer såsom Ukraine og Moldova. For de to sidstnævnte lande er der desværre ingen tilgængelige incidensrater for resistent tuberkulose. Problemerne i de tidligere sovjetrepublikker er omfattende og på nuværende tidspunkt helt ude af kontrol. MDR-TB-incidensen er i Litauen, Estland og Letland henholdsvis 27,2%, 18,4% og 12% (3, 8). TB-incidensen er i disse lande mellem 57,2 og 90 per 100.000 indbyggere, hvor incidensen til sammenligning er ti per 100.000 indbyggere i Danmark. Incidensen af any resistance er i Estland 40,8%, Letland 21,9% og Litauen 31,4%. Dermed adskiller de tidligere sovjetrepublikker sig markant fra resten af Europa når det gælder incidensen af både følsom, resistent og multiresistent tuberkulose. For at undgå spredning af især MDR-TB til Danmark, er det vigtigt at være opmærksom på de geografiske incidens- og resistensrater for TB blandt indvandrere, som kommer til landet. En hurtig diagnostik og behandling med en korrekt sammensat flerstofsterapi er vigtig for helbredelsesraten. Resistensudviklingen bør fortsat overvåges, og nye hurtige test til påvisning af rifampicinresistens som markør for MDR-tuberkulosestammer er under udvikling. I dag er det ofte muligt via sekvensanalyse at påvise rifampicinresistens på blot 6-7 dage, hvilket skal sammenlignes med, at et traditionelt tuberkuloseresistenssvar først foreligger efter 4-6 uger. I Danmark behandles R-TB lokalt på infektions- og lungemedicinske afdelinger, hvorimod behandling af MDR-TB er centraliseret på Rigshospitalet og koordineres via lungemedicinsk afdeling på Amtssygehuset i Gentofte.
Reprints: Bettina Lundgren, klinisk mikrobiologisk afdeling, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: bettina.lundgren@hh.hosp.dk
Litteratur
1. Petrini B, Hoffner S. Drug-resistant and multidrug-resistant tubercle bacilli. Int J Antimicrob Agents 1999; 13: 93-7.
2. Simone PM, Dooley Jr SW. Drug-resistant tuberculosis in the USA. I: Davies PDO, ed. Clinical Tuberculosis. London: Chapman & Hall, 1998.
3. World Health Organisation. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report no. 2. Genève: WHO, 2000.
4. Telenti A, Iseman M. Drug-resistant tuberculosis. Drugs 2000; 59: 171-9.
5. Schluger NW. The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: S71-5.
6. Goble M, Iseman MD, Madsen LA, Waite D, Ackerson L, Horsburgh CR. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. N Engl J Med 1993; 328: 527-32.
7. Bygbjerg I, Poulsen S, Kok-Jensen A. Den globale epidemiologi for tuberkulose. Ugeskr Læger 1999; 161: 3429-31.
8. World Health Organisation. Euro TB: Preliminary report on tuberculosis cases notified in 1998 (i trykken). Saint-Maurice: WHO, 2000, (www.ceses.org/eurotb).
9. Thomsen VØ, Bauer J, Lillebæk T, Glismann S. Results from 8 years of susceptibility testing of clinical Mycobacterium tuberculosis isolates in Denmark. Eur Respir J 2000; 15: 203-8. 10. World Health Organisation. Drug-resistant strains of TB increasing worldwide. The STOP TB Initiative. Press release WHO 2000; 19, 24 March.
Antaget den 21. maj 2001.
Statens Serum Institut, Afdeling for Tuberkulose og Parasitologi, Mykobakteriologisk Laboratorium.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
