|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(41):5639
|
REDAKTIONELT
Dysmorfe træk er mindre misdannelser, der giver et påfaldende udseende. De kan optræde isoleret og ofte som en arvelig variant, der ikke identificerer personen som en patient, men som medlem af en familie med et ydre særpræg. Dysmorfe træk kan også optræde sammen med indre misdannelser i et malformationssyndrom der indebærer risiko for psykomotorisk retardering. Mange malformationssyndromers arvelige baggrund og medfødte natur placerer dysmorfologi i området mellem pædiatri og klinisk genetik, med grænseflader til oftalmologi, odontologi, plastikkirurgi og flere andre specialer. Der er som regel to patienter i udredningen af et barn med dysmorfe træk og psykomotorisk retardering. Den ene er barnet selv, og målet med udredningen er at stille en diagnose, give en prognose og om muligt at behandle barnet. Den anden »patient« er familien, i første omgang forældrene, som har behov for afklaring af sygdommens mulige arvelige baggrund og for genetisk rådgivning med oplysninger om gentagelsesrisiko. Sygdommens alvor afføder ofte et ønske om prænatal diagnostik i kommende graviditeter og afbrydelse af graviditeter med afficerede fostre. Afhængigt af arvegangen kan udredning og rådgivning også omfatte familiemedlemmer uden for probandens kernefamilie. Antallet af misdannelser og misdannelsessyndromer er meget stort. For de flestes vedkommende er hyppigheden lav og ætiologien ukendt. Klinisk erfaring er selvfølgelig en fordel og fører undertiden til en diagnose ved det blotte syn af barnet. Med dets anamnese, dysmorfe træk og funktionsniveau som profil kan man søge i databaser over kendte syndromer. De to mest anvendte programmer, London Dysmorphology Database og Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations (POSSUM), rummer hver over 2.500 syndrombeskrivelser med billeder. Både klinisk erfaring og elektroniske hjælpemidler kommer imidlertid til kort over for patienter med egenartede syndromer, dvs. unikke og endnu ubeskrevne sygdomsbilleder. Diagnostikken af disse patienter afhænger af laboratorieundersøgelser. Jo mindre den genetiske defekt er, des større er kravet til metodens følsomhed. Antallet af screeningsanalyser for genetiske sygdomme er endnu beskedent. Indledningsvis foretager man som regel en kromosomundersøgelse og en biokemisk screening af urin. Kun et fåtal af medfødte stofskiftesygdomme giver dysmorfe træk, men selv om man ved en kromosomundersøgelse har større chance for at afsløre årsagen til dysmorfe træk hos et barn med psykomotorisk retardering, viser den ofte et normalt resultat. Mange forældre og læger begiver sig herefter ud på en frustrerende odyssé af undersøgelser for specifikke, men usandsynlige forklaringer på barnets sygdom. Menneskets kromosomtal blev fastslået i 1956. I begyndelsen af 1970'erne øgede båndfarvningsteknikker opløseligheden ved kromosomundersøgelser, og med moderne lysmikroskopi er den 5-10 megabaser, dvs. 5-10 mio. nukleotidpar. De fleste geners størrelse er mellem 1.500 og to mio. nukleotidpar. En defekt kan derfor omfatte flere gener eller en del af et gen uden at blive afsløret ved konventionel kromosomundersøgelse med båndfarvning. Kombineret molekylær-cytogenetisk undersøgelse med fluorescens in situ-hybridisering (FISH) kan være en hjælp ved klinisk mistanke om defekt i et bestemt kromosom, men FISH er ikke anvendelig til screening af hele genomet. Kromosomernes telomerer indeholder relativt mange gener, og FISH-baseret scanning har afsløret submikroskopiske defekter i telomerer hos 7,4% af patienter med moderat til svær mental retardering, og hos 0,5% af patienter med let mental retardering (1). Komparativ genomisk hybridisering (CGH) screener hele kromosomkomplementet for kvantitative defekter ved at kombinere molekylær hybridisering med klassisk cytogenetik. CGH har tidligere været anvendt i onkologisk cytogenetik. Kirchhoff et al har udviklet high resolution, komparativ genomisk hybridisering (HR-CGH) med en opløselighed på omkring tre megabaser. Denne metode afslørede submikroskopiske defekter hos 10% af flere end hundrede patienter med dysmorfi og mental retardering (2). HR-CGH er mindre følsom end FISH-baseret scanning af telomerområderne, men viser kvantitative defekter, uanset deres placering i genomet, inklusive telomerer. Anvendelsen af CGH illustrerer, hvordan moderne cytogenetiske og molekylærgenetiske undersøgelsesmetoder nærmer sig hinanden. Fortsatte studier vil formodentlig føre til karakterisering af et stigende antal mikrodeletionssyndromer, men på nuværende tidspunkt er HR-CGH for tidskrævende og dyr til at afløse konventionel kromosomundersøgelse. HR-CGH kan heller ikke afsløre substitution af et eller flere nukleotider, hvilket er den hyppigste mutation ved monogen sygdom. Selv om vi fortsat mangler afklaring af årsagerne til dysmorfi og mental retardering hos de fleste afficerede børn, vil anvendelsen af CGH og andre nye molekylær-cytogenetiske metoder kunne hjælpe mange familier. Et tæt samarbejde med landets klinisk-genetiske afdelinger vil sikre optimal udnyttelse af disse fremskridt.
FLEMMING SKOVBY
Litteratur
1. De Vries BBA, White SM, Knight SJL, Regan R, Homfray T, Young ID et al. Clinical studies on submicroscopic subtelomeric rearrangements: a checklist. J Med Genet 2001; 38: 145-50.
2. Kirchhoff M, Rose H, Gerdes T, Lundsteen C. Påvisning af submikroskopiske kromosomfejl med komparativ genomisk hybridisering. Ugeskr Læger 2001; 163: 5662-7.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
