|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(35):4741
|
ORIGINAL MEDDELELSE
Gudrun Boysen, Sissel Vorstrup, Per Meden, Martin Ballegaard, Sebastian Soyka, Joan Højgaard, Ana Voldsgaard, Michael Grønbech-Jensen, sygeplejerske Yvonne Løwbech, Agnete Karle & Lars Friberg
Resumé
Introduktion:
Trombolysebehandling af akut cerebralt infarkt inden for tre timer efter symptomdebut er rutinebehandling i USA og Canada; i Europa har sundhedsmyndighederne endnu ikke godkendt behandlingen. I det følgende meddeles resultaterne for de første syv patienter behandlet efter en åben protokol.
Materiale og metoder:
Undersøgelsen omfatter syv patienter indlagt akut med symptomer og tegn på cerebral iskæmi, som blev behandlet med rekombinant vævsplasminogenaktivator. Efter neurologisk undersøgelse, ekg, blodprøvetagning og cerebral CT samt opnåelse af patientens informerede samtykke blev intravenøs trombolysebehandling startet mellem to og tre timer efter symptomdebut.
Resultater:
Tre patienter med svære neurologiske udfald fik en hurtig og næsten komplet klinisk remission i løbet af det første døgn efter behandlingen. To tilfælde remitterede delvist, mens to patienter ikke synes at have haft nogen gavn af behandlingen, en af disse døde 22 dage senere af et nyt infarkt i hjernestammen. Der var ingen blødningskomplikationer. Alle patienter havde ved kontrol CT tydelige tegn på cerebralt infarkt. Diskussion: De her opnåede resultater er i overensstemmelse med Cochrane Librarys analyse af publicerede data vedrørende trombolysebehandling af akut cerebral iskæmi inden for tre timer efter symptomdebut.
Trombolysebehandling med rekombinant vævsplasminogenaktivator (rtPA) af cerebral iskæmi inden for tre timer efter symptomdebut blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration i juni 1996 (1). Siden da har skønsmæssigt 20.000 patienter modtaget behandlingen i USA. I Canada, som har et sundhedssystem med en del lighedspunkter med vores, er der indført et fælles register for trombolysebehandlede patienter, som nu omfatter 1.000 patienter. I Europa har sundhedsmyndighederne endnu ikke godkendt behandlingen, hvilket hænger sammen med, at de to europæiske undersøgelser (2, 3) af trombolysebehandling af akut cerebral iskæmi med et tidsvindue på seks timer ikke var positive med hensyn til de primære endemål. Et systematisk Cochrane-review (4) har analyseret de patienter, der er blevet behandlet inden for 3-timers vinduet fra i alt syv undersøgelser, og fandt en odds ratio på 0,58 (95% CI 0,5 til 0,7) for død eller afhængighed, vurderet ved en modificeret Rankin Scale efter 3 mdr., hvor afhængighed af hjælp fra andre svarer til værdierne 3, 4, 5, og 6 svarer til død. Omskrevet til absolutte tal vil dette svare til 126 færre tilfælde af død eller afhængighed per 1.000 behandlede patienter. En metaanalyse af undersøgelser med rtPA, givet inden for seks timer, viste en odds ratio på 0,76 (95% CI 0,6 til 0,96). Vi meddeler her de første syv tilfælde behandlet efter en åben behandlingsprotokol, som blev godkendt af direktionen for Hovedstadens Sygehusfællesskab ultimo april 2000.
Materiale og metoder
Den protokol, som danner basis for dette arbejde, er godkendt 20.10.1999 af Lægemiddelstyrelsen og af den lokale videnskabsetiske komité (KF 02-078/99). Inklusionskriterierne er alder mellem 18 og 80 år. Behandlingen skal kunne påbegyndes inden tre timer efter symptomdebut. Patienterne skal forud have været selvhjulpne, og det neurologiske deficit skal være af en vis sværhedsgrad, defineret som <50 point på Scandinavian Stroke Scale (SSS), som giver 58 point ved en normal undersøgelse. Der er en række kontraindikationer, som hovedsagelig vedrører blødningsrisiko. CT skal udelukke intrakraniel hæmoragi, og tidlige infarkttegn må maksimalt omfatte en tredjedel af arteria cerebri medias forsyningsområde. Der anvendes rtPA med handelsnavnet Actilyse (alteplase), i en dosis på 0,9 mg/kg i.v. med 10% givet som bolus og resten over en time.
Sygehistorier
I. Patient nr. 1 var en 76-årig kvinde med kendt atrieflimren, der faldt om på gaden med en højresidig lammelse. Ved ankomsten til Bispebjerg Hospital en halv time senere var hun vågen, globalt afatisk med hoveddrejning mod venstre. Der var en højresidig hemiparalyse og central facialisparese. Der var blikparese mod højre og højresidig hemianopsi. Ingen tegn på traumer. Var i behandling med digoxin og Magnyl. Patienten reagerede på tiltale med hovedbevægelser. SSS-score var 6. CT viste let diffus hypodensitet af venstre nucleus lentiformis. Patientens datter kom til stede og gav samtykke til behandling med trombolyse, som startede to timer efter symptomdebut. På grund af intermitterende højt blodtryk blev der givet labetalol i.v. i refrakte doser, i alt 25 mg. Der skete ingen markante ændringer i tilstanden i løbet af det første døgn. SPECT-scanning på 2.-dagen viste en stor perfusionsdefekt i venstre arteria cerebri medias forsyningsområde. Den globale afasi ændrede sig ikke. Ved ekg-monitorering sås flere bradykardiepisoder, og der pauseredes med digoxin, hvorefter hjertefrekvensen stabiliseredes. På grund af manglende evne til at drikke og spise blev patienten sondeernæret. Kontrol CT fire dage efter apopleksiens debut viste et stort venstresidigt mediainfarkt med kompression af venstre forhorn, men ingen blødning. På 7.-dagen var SSS-score 12, og der bestod en højresidig paralyse. Der skete ingen bedring i tilstanden, og patienten blev udskrevet til plejehjem 3 mdr. efter indlæggelsen. II. Patient nr. 2 var en 81-årig kvinde, som i 1993 var radikalopereret for colontumor, siden rask. Var cyklet til kræmmermarked på Amager, hvor hun væltede med cyklen på grund af højresidig hemiparese. Ved ankomsten til Bispebjerg Hospital en halv time senere var hun vågen og virkede bevidsthedsklar. Der var blikparese mod højre. Der var svær højresidig hemiparese og svær ikke-flydende afasi. SSS=14 point. CT viste hverken hæmoragi eller hypodensitet. På grund af den gode præmorbide almentilstand valgte man at se bort fra aldersgrænsen på 80 år. Patienten kunne forstå informationen og skrive under med venstre hånd på samtykkeerklæringen. Trombolysebehandling blev startet to timer og 45 minutter efter symptomdebut. Efter 40 minutter fik patienten sværere ved at udtrykke sig, og den højresidige facialisparese blev mere udtalt, hvorfor infusionen blev stoppet, efter at der var givet to tredjedele af den planlagte dosis Actilyse. Den højresidige hemiparese var noget fluktuerende i de følgende fire timer. Fem timer efter behandlingens start var pareserne næsten helt remitteret, ligesom der ikke længere var afasi. Der var stadigvæk problemer med gangen. Patienten scorede nu 51 på SSS. Den følgende morgen resterede en anelse nedsat kraft ved fingerspredning i højre hånd, SSS=57 point. Måling af hjernens gennemblødning ved SPECT-scanning efter tre døgn viste en mindre perfusionsdefekt i venstre infero-frontale region. Doppler-undersøgelse af halskar var normal. CT femte døgn viste et mindre infarkt i basale ganglier på venstre side. Da patienten ikke tålte acetylsalicylsyre, blev hun udskrevet med tabl. Plavix 75 mg dgl. Ved den ambulante kontrol efter 3 mdr. var hun velbefindende og selvhjulpen. Hun havde ikke genoptaget cyklingen, fordi børnebørnene havde fjernet hendes cykel, men hun havde planer om igen at cykle. III. Patient nr. 3 var en 45-årig kvinde, tidligere rask, adipøs, med et cigaretforbrug på 45 dgl. Under formiddagskaffen i egen forretning faldt hun hen over bordet med højresidig hemiparese. En veninde kunne konstatere, at patienten havde svært nedsat evne til at tale. Ved ankomsten til Bispebjerg Hospital 45 min senere fandtes patienten vågen med svær, ikke-flydende afasi, delvis blikparese mod højre og udtalt højresidig central facialisparese. Paralyse af højre OE og svær parese af højre UE. Ingen sikre sensibilitetsudfald. SSS-score=11. CT viste let udslettede strukturer i venstre basalganglieområde. Patienten blev informeret om muligheden for trombolysebehandling og risikoen ved samme. Hun forsøgte at læse patientinformationen og kunne svare et tydeligt ja på, at hun ønskede behandling, og med venstre hånd kunne hun underskrive det informerede patientsamtykke. Infusion af Actilyse blev startet 2 3/4 time efter symptomdebut. Under infusionen blev patienten somnolent, men kunne hele tiden vækkes. Ved øjenåbning var øjnene rettet mod venstre, og det kneb efterhånden med at få øjnene over midtlinien mod højre. Da infusionen var afsluttet, ankom ægtefælle og en voksen søn, hvilket udløste et længerevarende grådanfald hos patienten, som ikke kunne tale. Efter yderligere en time, dvs. fem timer efter symptomdebut, begyndte pareserne i højre side at remittere, og i løbet af en halv time var der kun antydet nedsat kraft i højre arm og ben. Patienten kunne igen tale og dreje øjnene mod højre. Dagen efter kunne patienten oplyse, at hun havde forstået alt, hvad der blev sagt, mens hun var afatisk, men at hun ikke havde kunnet svare. Hun fortalte også, at hun ikke havde kunnet se højre halvdel af patientinformationen, hvilket svarer til, at hun på det tidspunkt havde haft en højresidig hemianopsi. Den følgende dag var den neurologiske undersøgelse normal, men gangen var langsommere end sædvanlig. CT på dag 3 viste tydeligt infarkt i venstre nucleus lentiformis og capsula externa (Fig. 1 [se UFL 163/35, p. 4742, 27. august 2001]og Fig. 2 [se UFL 163/35, p. 4742, 27. august 2001]). Ved kontrol tre uger senere var hun velbefindende, men træt. IV. Patient nr. 4 var en 70 år gammel mand, som tidligere havde haft et cerebrovaskulært tilfælde uden behov for indlæggelse. Ved debut sad han i hjemmet på stuegulvet og legede med sine børnebørn. De observerede, at han pludselig blev dårlig, og tilkaldte hustruen fra køkkenet. Hun kontaktede alarmcentralen, og han ankom til skadestuen Bispebjerg Hospital en time efter symptomdebut. Her fandt man central facialisparese, paralyse af venstre arm, parese af venstre ben, samt venstresidig blikparese og tendens til konjungeret blikdeviation mod højre. Der var venstresidig hemihypalgesi og udtalt neglect. Synsfeltet var normalt. SSS=29. Akut CT af hjernen viste infarkter af ældre dato kortikalt i venstre frontallap, samt lakunært i højre capsula interna. Strukturerne i højre capsula interna var mindre tydelige end i venstre, men der var ikke andre tegn på infarkt eller blødning. Patienten var vågen, klar og samtykkede skriftligt til trombolysebehandling, der påbegyndtes to timer og 45 minutter efter symptomdebut. Samme aften var der remission af facialis- og blikparesen samt begyndende funktion i venstre arm. Syv dage senere var der kun let parese af skulder og hofte samt diskret facialisparese. Patienten gik med personstøtte pga. dårlig balance, men klarede selv personligt toilette (SSS = 48). Dagen efter symptomdebut viste kontrol CT irregulær, mindre infarcering i højre nucleus lentiformis med kompression af forhornet, men ingen hæmoragier. V. Patient nr. 5 var en 59-årig kvinde, tidligere rask, som fik tyngdefornemmelse i højre arm, med efterfølgende global afasi og muligvis kortvarig påvirkning af bevidsthedsniveauet. Ved ankomsten til Rigshospitalet 30 min senere var patienten vågen, globalt afatisk, med højresidig central facialisparese, paralyse af højre OE og parese af UE. Scorede i alt 14 point på SSS. CT var uden tegn på blødning, infarkt eller ødem. Patientens nærmeste familie gav samtykke til trombolysebehandling, som startedes to timer efter symptomdebut og forløb uden komplikationer. I løbet af det første døgn skete der markante ændringer i tilstanden. Hemiparesen remitterede, den højresidige centrale facialisparese var mindre udtalt, og fra at være globalt afatisk var patienten nu ikke-flydende afatisk. CT dagen efter viste muligt infarkt i capsula externa i venstre hemisfære. På fjerdedagen blev patienten udskrevet til det lokale sygehus med en ganske diskret dysartri. Ved ambulant kontrol 9 mdr. senere var hun velbefindende uden taleproblemer og ingen pareser. SSS=58 point. Havde genoptaget tidligere sportsaktiviteter. VI. Patient nr. 6 var en 61-årig mand med kendt NIDDM samt mb. Meniere, der for 20 år siden havde haft apoplexia cerebri uden sequelae. Han fik under et besøg på Rigshospitalet af bekendte observeret hængende venstre mundvig. Ved ankomsten til traumecentret 15 min senere var patienten vågen. Der var mistanke om venstresidig hemianopsi. Han havde venstresidig central facialisparese samt venstresidig kraftnedsættelse, med paralyse af OE. SSS=35 point. CT af cerebrum var uden blødning, ødem eller hypodensitet. Patienten blev informeret om trombolysebehandling, bivirkninger og risiko for blødning, og han accepterede behandlingen, som startede to timer og 55 min efter symptomdebut og forløb uden komplikationer. I løbet af det første døgn var der remission af kræfterne i UE over venstre skulder og albue, men der var fortsat svær parese af håndled og paralyse af fingrene, venstresidig hemianopsi og facialisparese. Patienten var imidlertid generet af højresidig hovedpine, kvalme og sløvhed. CT af cerebrum viste dag 1 efter behandling højresidigt mediainfarkt med ødem og massevirkning i form af kompression af højre laterale ventrikel.Patientens tilstand bedredes i tredje døgn, hvor hemianopsien svandt. Blev udskrevet til sygehus i hjemamtet fire døgn efter debut til fortsat udredning og rehabilitering.Patienten kunne gå med minimal personstøtte, havde fortsat parese af hånd og fingre. Scorede 46 point på SSS. Ved kontrol 2 mdr. senere var patienten selvhjulpen og kunne gå uden støtte, men venstre hånd og fingre var stadig paretiske i moderat grad. VII. Patient nr. 7 var en 68-årig mand, med kendt hypertensio arterialis, tidligere blodprop i venstre øje i 1998 og to tidligere episoder med transitorisk cerebral iskæmi, indlagt med henblik på operation af en 90% højresidig carotisstenose. Der var okklusion af venstre a. carotis interna. Han røg 30-40 cigaretter dagligt og havde tidligere haft et stort alkoholforbrug. Dagen før planlagt operation fik han pludselig kraftnedsættelse i de venstresidige ekstremiteter. Objektivt var der bevidsthedssvækkelse og desorientering, paralyse af venstre arm og parese af venstre ben og venstresidig facialisparese. Scorede 11 point på SSS. Akut CT af cerebrum viste ældre infarkt i højre cerebellare hemisfære, men ingen friske forandringer og ingen blødning. Patientens bror gav samtykke til trombolysebehandling, som startede to timer og 50 min efter symptomdebut. To en halv time efter behandlingen fik patienten et generaliseret krampeanfald med øjendeviation imod højre, der kuperedes med 5 mg Stesolid i.v. Tilstanden forværredes med faldende bevidsthedsniveau. SSS=6 point. CT af cerebrum viste infarkt svarende til den posteriore del af højre a. cerebri medias forsyningsområde. Ingen blødning eller ødem. Udviklede generaliseret krampeanfald igen på 3.-dagen. Responderede ikke på i.v diazepam og Rivotril, hvorfor der påbegyndtes phenytoinbehandling. Efterfølgende var patienten anfaldsfri. Fjerde døgn blev han febril (38,7ºC), og antibiotisk behandling påbegyndtes på mistanke om pneumoni. Røntgen af thorax: i.a. Ekspektorat uden vækst. Patienten blev afebril på behandlingen. Men tilstanden forværredes med svær bevidsthedssvækkelse, Cheyne-Stokes' respiration med lange apnøperioder, foruden udvikling af tetraspasticitet og bilateralt Babinskis tåfænomen. Det drejede sig om et nyt hjernestammeinsult. Patienten sløjede af og døde 22 dage efter apopleksidebut.
Diskussion
Trombolysebehandling ved akut cerebral iskæmi har tidligere været omtalt i Ugeskrift for Læger (5, 6). Risikoen ved behandlingen, først og fremmest intrakraniel blødning, er 6-8%, men også ekstrakranielle blødninger kan være livstruende. Disse tilfælde er inkluderet i den tidligere omtalte Cochrane-analyse, som viste, at der skal behandles otte patienter for at redde en fra død eller afhængighed efter tre måneder. Blandt de her rapporterede syv patienter forekom ingen blødningskomplikationer. To patienter synes ikke at have haft nogen effekt af behandlingen, to tilfælde remitterede delvist, og tre patienter med svært neurologisk deficit kom sig næsten fuldstændigt. Den kliniske remission var hurtig, men både symptomvarighed og -sværhedsgrad og den kendsgerning, at CT viste, at der i alle tilfælde var blivende cerebrale infarkter, taler imod, at tilfældene ville være kommet sig spontant som transitorisk cerebral iskæmi. Det er velkendt fra undersøgelser af intraarteriel trombolyse, at der går 1/2-2 timer, før den okkluderende trombe forsvinder (7). Dette svarer meget vel til forløbet hos de tre patienter, der responderede på behandlingen, hvor der gik nogle timer, før remissionen begyndte. Med trombolysebehandling kan man begrænse infarktets størrelse (8), men ikke helt undgå det, da der ved okklusion af en cerebral arterie vil være et område, hvor gennemblødningen er så lav, at cellerne går til grunde. Det omgivende hjernevæv, der har mulighed for at overleve, skal have en vis perfusion (9). Det er karakteristisk for disse sygehistorier, at apopleksien indtrådte i andre menneskers nærvær, således at ambulance eller anden hjælp kunne bestilles omgående. Tre patienter havde tidligere haft cerebrovaskulære episoder, én havde atrieflimren og en anden et stort cigaretforbrug. To patienter var uden kendte risikofaktorer. Det neurologiske deficit var udtalt hos fem af patienterne, hvor SSS var under 15 point. Dette afspejler tendensen til, at patienter med de sværeste apopleksier kommer hurtigt på hospital. Det er relativt få patienter, der opfylder betingelserne for trombolysebehandling af akut cerebral iskæmi. Tidsrammen for behandling er snæver, og mange af dem, der ankommer tidsnok, vil blive udelukket på grund af eksklusionskriterierne. Rapporten her viser, at egnede patienter findes. Resultaterne i denne lille serie er i overensstemmelse med den foretagne analyse af publicerede data i en Cochrane-undersøgelse. Behandlingen stiller ikke krav til teknisk udstyr, ud over hvad der allerede findes på akutte apopleksiafsnit, men nok til et større akutberedskab. Ved apopleksienheden på Karolinska Sjukhuset i Stockholm er der oprettet et register, hvor alle trombolysebehandlede patienter kan registreres. Mange europæiske lande har tilmeldt sig dette register, og patienterne i denne serie vil også indgå. Med tiden vil man kunne opnå et kvantitativt grundlag for behandlingsaktiviteten og for risikoen ved behandling. Et større randomiseret studium er igangsat i Edinburgh: International Stroke Trial- 3 (IST-3), hvor målet er inklusion af 6.000 patienter inden for seks timer efter symptomdebut. Afdelinger med interesse for trombolysebehandling kan tilslutte sig enten den åbne behandlingsprotokol i H:S eller IST-3 studiet.
Summary:
Gudrun Boysen, Sissel Vorstrup, Per Meden, Martin Ballegaard, Sebastian Soyka, Joan Højgaard, Ana Voldsgaard, Michael Grønbech-Jensen, Yvonne Løwbech, Agnete Karle & Lars Friberg:
Thrombolytic treatment of acute ischaemic stroke. A case series of seven patients.
Ugeskr Læger 2001; 163: 4741-4.
Introduction:
Thrombolytic therapy of acute ischaemic stroke within three hours of the onset of symptoms is approved by health authorities in the USA and Canada, but not in Europe.
Methods:
We report seven patients treated with recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) within three hours of the onset of stroke according to an open protocol following internationally accepted guidelines.
Results:
Three patients with initial severe neurological deficits made an almost complete recovery within the first 24 hours after treatment. Two patients had a partial remission, and two patients had no benefit. There were no bleeding complications.
Discussion:
The present results are in accordance with the Cochrane Library's analysis of published data regarding thrombolytic therapy.
Reprints: Gudrun Boysen, neurologisk afdeling, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: gb01@bbh.hosp.dk
Litteratur
1. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The NINDS rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581-7.
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study/ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-25.
3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245-51.
4. Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. (Cochrane Review). I: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
5. Overgaard K, Boysen G. Trombolysebehandling er effektiv højst tre timer efter iskæmisk apopleksi. Ugeskr Læger 1999; 161: 1573-76.
6. Petersen P, Olsen TS, Christensen J, Jørgensen HS. Korrespondance om trombolysebehandling. Ugeskr Læger 1999; 161: 3111.
7. Furlan A Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C et al. Intraarterial prourokinase for acute ischemic stroke: the Proact II study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2003-11.
8. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke Study Group. Effect of intravenous recombinant tissue plasminogen activator on ischemic lesion size measured by computed tomography. Stroke 2000; 31: 2912-9.
9. Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2000; 334: 710-22.
Antaget den 20. juli 2001.
H:S Bispebjerg Hospital, neurologisk afdeling, radiologisk afdeling og klinisk fysiologisk afdeling, og
H:S Rigshospitalet, neurologisk afdeling.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
