|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(35):4745
|
|
Et populationsbaseret kohortestudie
ORIGINAL MEDDELELSE
Tine Westergaard, Preben B o Mortensen, cand.scient. Carsten Bøcker Pedersen, cand.scient. Jan Wohlfahrt & Mads Melbye
Resumé
Introduktion: Infektioner, for eksempel prænatal eksponering for influenzavirus, har været foreslået at kunne øge risikoen for at udvikle skizofreni. For at undersøge denne hypotese har vi studeret, om forskellige søskendeflokkarakteristika og influenzaprævalensdata var af betydning for risikoen for at udvikle skizofreni. Nummer i søskenderækkefølgen og influenzaprævalensen i befolkningen blev brugt som markører for mulig eksponering for prænatale infektioner. Søskendeflokstørrelse og interval mellem søskende blev brugt som markører for eksponering for infektioner i barndommen.
Materiale og metode: En populationsbaseret kohorte på 1.746.366 personer, hvis mødre var født i Danmark
siden 1935, blev etableret ud fra CPR-data. Skizofreni blandt kohortemedlemmer (n=2.669) og deres forældre blev identificeret ved samkøring med det Psykiatriske Centralregister. Oplysninger om influenzaanmeldelser per måned blev indhentet fra Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut.
Resultater: Der var ingen sammenhæng mellem nummeret i søskenderækkefølgen og risikoen for at udvikle skizofreni eller mellem influenzaprævalensen på noget tidspunkt i føtallivet og senere skizofreniudvikling. Der var en øget skizofrenirisiko forbundet med at komme fra en stor søskendeflok. Risikoen var 1,26 (95% sikkerhedsgrænse 1,11-1,44) og 1,46 (95% sikkerhedsgrænse 1,22-1,75) gange større for søskendeflokke på henholdsvis fire og fem eller flere i forhold til søskendeflokke på to. Kort interval (<2 år) til den nærmeste bror eller søster var ligeledes forbundet med en øget skizofrenirisiko.
Diskussion: Vores fund understøtter ikke hypotesen om, at skizofreni skulle være associeret med prænatal eksponering for almindelige infektioner eller influenzavirus, men er i overensstemmelse med hypoteser om, at miljømæssige faktorer, fx eksponering for infektioner i barndommen, kunne være en risikofaktor.
Mange har foreslået, at prænatal eksponering for infektiøse agentia skulle være forbundet med en øget risiko for at udvikle skizofreni. Hvis der findes en sådan sammenhæng, ville man forvente, at risikoen for at udvikle skizofreni ville øges i takt med antallet af ældre søskende, idet jo flere ældre søskende en person har, jo mere sandsynligt er det, at en af disse vil introducere infektioner i familien og dermed øge risikoen for maternel infektion under graviditeten. En sammenhæng mellem nummer i søskenderækkefølgen og risikoen for skizofreni er blevet rapporteret i et studium af Sham et al (1), som især fandt risikoen forøget for personer med søskende som var 3-4 år ældre end dem selv. Resultater fra studier af søskendeflokkarakteristika har dog varieret, hvilket formentlig i høj grad kan tilskrives de metoder, man har benyttet, hvor især manglen på passende kontrolgrupper har været et problem.
Influenzainfektion har været nævnt som mulig årsag til skizofreni. Man har især foreslået, at eksponering for influenzavirus i andet trimester af graviditeten skulle øge risikoen for senere udvikling af skizofreni hos barnet (2). I mange studier har man forsøgt at belyse dette emne, men de benyttede metoder har varieret og resultaterne været inkonsistente. Mens flere økologiske studier har rapporteret en association mellem influenzaepidemier i befolkningen i føtallivet og risikoen for at udvikle skizofreni, har andre studier, inklusive to studier, hvor man indhentede individuel information om maternel influenzainfektion i føtallivet, ikke fundet en sammenhæng (3).
Skønt der har været mest opmærksomhed omkring en mulig sammenhæng mellem prænatal eksponering for infektioner og senere udvikling af skizofreni, har det imidlertid også været foreslået, at infektioner i barndommen kunne være af betydning (4, 5). Det at komme fra en stor søskendeflok og have kort interval til søskende vil med stor sandsynlighed øge risikoen for at blive eksponeret for almindelige infektioner i barndommen og kunne derfor potentielt være forbundet med en øget skizofrenirisiko.
Vi har i dette studium anvendt et stort populationsbaseret kohortedesign til at teste disse hypoteser. Specifikt har vi undersøgt, om nummer i søskenderækkefølgen, søskendeflokstørrelse, interval mellem søskende og influenzaprævalensen i befolkningen i føtallivet er af betydning for risikoen for at udvikle skizofreni.
Materiale og metode
Kohorten
Vi etablerede en database for søskendeflokke ved at udtrække data fra CPR om alle kvinder født i Danmark den 1. april 1935 eller senere og alle deres børn, som var i live 1. april 1968 eller født mellem den dato og 31. december 1988. Disse børn udgjorde studiekohorten og svarede til den, der blev brugt i en tidligere undersøgelse (6). Oplysninger om fødested og vitalstatus på kohortemedlemmerne blev ligeledes indhentet fra CPR.
Identifikation af cases og forældre med skizofreni
Skizofreni hos personer i kohorten og deres forældre (ICD 8-kode 295) blev identificeret ved samkøring med det Psykiatriske Centralregister, som indeholder oplysninger om alle indlæggelser på psykiatriske afdelinger siden 1. april 1969.
Søskendeflokkarakteristika og influenzadata
Ved hjælp af data fra CPR på alle kohortedeltagerne var det muligt at udregne deres nummer i søskenderækkefølgen, søskendeflokstørrelsen, og interval til nærmeste ældre og yngre søskende. Månedlige opgørelser af antallet af indrapporterede influenzatilfælde i perioden 1950-1988 blev indhentet fra Sundhedsstyrelsen og Statens Serum Institut.
Dataanalyse
Kohorten bestod af i alt 1.746.366 personer, som blev fulgt for udvikling af skizofreni. Personerne blev fulgt fra deres femårsfødselsdag eller 1. april 1970, alt efter hvilken dato der kom sidst indtil den første indlæggelse for skizofreni, eventuel død, emigration eller 31. december 1993 – alt efter hvad der kom først.
Data blev analyseret ved hjælp af Poisson-regressionsmodeller. Alle relative risici (RR) blev justeret for alder og interaktionen med køn, kalenderperiode, fødselsmåned, urbaniseringsgrad af fødestedet, mors og fars alder ved barnets
fødsel og skizofreni hos moderen og/eller faderen. Fødselsmåned (sæsonvariation) blev beskrevet ved en sinusfunktion, hvor både amplituden og fasen blev estimeret. Forældre blev registreret som værende skizofrene, hvis de havde været indlagt med denne diagnose. Ætiologiske fraktioner blev udregnet på baggrund af justerede RR'er og fordelingen af eksponeringen blandt skizofrenitilfælde. Influenzaprævalensen blev kategoriseret som lav, medium, eller høj, hvis antallet af influenzaanmeldelser i løbet af måneden var henholdsvis <5, 5-9, eller 10 per 1.000 personer i befolkningen (Fig. 1 [se UFL 163/35, p. 4746, 27. august 2001]).
Resultater
I alt 2.669 personer (1.857 mænd og 812 kvinder) udviklede skizofreni i løbet af de 24.933.115 personår, som kohortemedlemmerne samlet blev fulgt. Femogtredive personer (1,3%) var i alderen 5-14 år, da diagnosen blev stillet, 635 (24%) var 15-19 år, 1.152 (43%) var 20-24 år, 659 (25%) var
25-29 år, og 188 (7%) var 30 år. I alt 405 patienter (15%) var født i perioden 1950-1959, 1.854 (69%) i perioden 1960-1969 og 410 (15%) i perioden 1970-1984. Nioghalvtreds personer havde mindst én bror eller søster med skizofreni, da de selv fik diagnosen.
Søskendeflokkarakteristika
Der var ingen sammenhæng mellem nummer i søskenderækkefølgen og risikoen for at udvikle skizofreni (Tabel 1 [se UFL 163/35, p. 4747, 27. august 2001]). Derimod var der en stærk sammenhæng mellem størrelsen af søskendeflokken og skizofrenirisikoen (p<0,001). Det at komme fra en søskendeflok på fire, fem eller flere øgede skizofrenirisikoen med en faktor på henholdsvis 1,26 (95% sikkerhedsgrænser [SG]: 1,11-1,44) og 1,46 (95% SG: 1,22-1,75) i sammenligning med at komme fra en søskendeflok på to.
Risikoen for at udvikle skizofreni for kombinationer af nummer i søskenderækkefølgen og søskendeflokstørrelse er illustreret i Tabel 2 (se UFL 163/35, p. 4747, 27. august 2001). Det ses, at for et givet nummer i søskenderækkefølgen steg risikoen for at udvikle skizofreni generelt med stigende søskendeflokstørrelse, mens estimaterne for nummer i søskenderækkefølgen forblev forholdsvis uændrede for en given søskendeflokstørrelse. Justering for skizofreni blandt søskende påvirkede ikke estimaterne.
Kort interval til den nærmeste ældre bror eller søster og kort interval til den nærmeste yngre bror eller søster, var ligeledes forbundet med en øget risiko for at udvikle skizofreni, også efter justering for nummer i søskenderækkefølgen og søskendeflokstørrelse (Tabel 1). RR for skizofreni var 1,22 (95% SG, 1,07-1,38) for et interval på <2 år vs. et interval på 2 år til den nærmeste ældre bror eller søster og 1,15 (95% SG, 1,03-1,28) for et interval på <2 år vs. et interval på 2 år til den nærmeste yngre bror eller søster.
Betydningen af store søskendeflokke og korte intervaller mellem søskende for udvikling af skizofreni på populationsniveau blev evalueret ved hjælp af ætiologiske fraktioner. Andelen af personer med skizofreni i befolkningen ville blive reduceret med 5,8%, hvis risikoen for personer fra store søskendeflokke (søskendeflokstørrelse tre, fire, eller fem og derover) kunne reduceres til risikoniveauet for personer med en søskendeflokstørrelse på to. Ætiologiske fraktioner for kort interval (<2 år) til henholdsvis nærmeste ældre og nærmeste yngre bror eller søster var 2,8% og 2,3%. I alt kunne 10,3% af skizofrenitilfældene i befolkningen tilskrives disse søskendeflokkarakteristika.
Influenza
Den månedlige influenzaprævalens i befolkningen fra 1950 til 1988 kan ses på figuren. Der var ingen sammenhæng mellem risikoen for at udvikle skizofreni og influenzaprævalensen 3, 4 eller 5 måneder før fødselen (Tabel 3 [se UFL 163/35, p. 4748, 27. august 2001]), i andre af de 9 måneder før fødslen, eller i fødselsmåneden. Der var ingen effektmodifikation af køn.
Diskussion
Dette er det første studium, hvor der anvendes et populationsbaseret kohortedesign til at undersøge den mulige sammenhæng mellem nummer i søskenderækkefølgen, interval mellem søskende, søskendeflokstørrelse og risikoen for at udvikle skizofreni. Denne type design reducerer risikoen for selektionsbias, og man undgår anvendelse af uhensigtsmæssige kontrolgrupper, som har været et af hovedproblemerne i tidligere studier af familiestruktur. Desuden har vi kunnet justere analyserne for skizofreni blandt forældre og søskende og andre potentielle konfoundere.
Vi fandt ingen sammenhæng mellem søskenderækkefølge og risikoen for at udvikle skizofreni eller mellem influenzaprævalensen i føtallivet og skizofreni. Vores studium støtter dermed ikke hypotesen om, at eksponering i føtallivet for influenzavirus eller andre almindelige infektioner skulle være forbundet med en øget risiko for at udvikle skizofreni. Vi udførte separate analyser for at efterprøve fundet gjort af Sham et al om en specielt øget skizofrenirisiko for personer med 3-4 år ældre søskende (1), men fandt heller ikke belæg for en sådan sammenhæng.
Vores fund af en øget skizofrenirisiko for personer med mange søskende tyder på, at miljømæssige faktorer kan være af betydning for udviklingen af skizofreni. Sammenhængen mellem søskendeflokstørrelse og skizofrenirisiko kunne evt. skyldes en relation mellem skizofreni og eksponering for infektioner i barndommen. Denne hypotese understøttes også af den fundne sammenhæng mellem kort interval til de nærmeste søskende og skizofreni, idet det må antages, at jo mindre aldersforskel der er mellem børn, desto større er risikoen for transmission af infektioner mellem dem.
Selv om infektioner i barndommen kan være forklaringen på vores fund, er søskendeflokkarakteristika dog kun proxy-mål for eksponering for infektioner. Således kan det ikke udelukkes, at andre fysiske, psykiske eller psykosociale faktorer, som kan være forbundet med søskendeflokkararakteristika, kunne forklare de fundne sammenhænge. Store søskendeflokke forbindes i nogle kulturer med lav socioøkonomisk status. Et dansk studie har dog vist, at det, som tydede på at være en sammenhæng mellem lav socioøkonomisk status og store søskendeflokke, langt hen ad vejen kunne forklares ved urbaniseringsgraden (7), en faktor som vi kunne justere for i vore analyser.
Fundet af at kort interval (<2 år) til den nærmeste ældre søskende øgede risikoen for skizofreni, kunne måske også pege i retning af, at mangel på visse næringsstoffer under hjernens udvikling i føtallivet kunne være forbundet med øget skizofrenirisiko. Folatmangel er blevet forbundet med neuralrørsdefekter (8), en hjerneudviklingsanomali, som også er blevet forbundet med kort interval til den foregående graviditet (9). Desuden er hungersnød under graviditeten blevet forbundet med såvel neuralrørsdefekter som skizofreni (10).
I modsætning til andre økologiske studier af influenzaprævalensen i befolkningen i føtallivet og den mulige sammenhæng med risikoen for at udvikle skizofreni har vi i dette studium kunnet tage hensyn til den faktiske risikotid i befolkningen, og vi har kunnet justere for adskillige potentielle konfoundere. Derudover har vi udelukkende inkluderet incidente skizofrenitilfælde. Der har været tre forudgående økologiske studier fra Danmark om det samme emne (11-13).
Barr et al undersøgte fødsler fra 1911-1950 og rapporterede en sammenhæng mellem skizofreniudvikling og for sæsonen relativt mange influenzaanmeldelser i sjette gestationsmåned (11).
En større undersøgelse af Adams et al (12), som bl.a. inkluderede de fødselskohorter, som Barr et al havde undersøgt (fødselskohorter 1911-1965), og hvor man benyttede mere hensigtsmæssige modeller, viste derimod ingen konsistent sammenhæng mellem eksponering for influenza i føtallivet og risikoen for at udvikle skizofreni.
Takei et al (13) undersøgte fødsler i Danmark fra 1915 til 1970, men i modsætning til Barr et al (11) og Adams et al (12) inddrog de influenzaanmeldelserne per måned som en kontinuerlig variabel i deres model. De fandt, at risikoen for skizofreni øgedes med en RR på 1,10 (95% SG, 1,00-1,21) per 100.000 influenzaanmeldelser fire måneder før fødslen. Vi udførte en ekstra analyse, hvor vi analyserede vore data på nøjagtig samme måde, som Takei et al havde gjort (data ej vist), men fandt igen ingen sammenhæng (RR=1,00) mellem influenzaprævalensen og skizofrenirisikoen.
Konklusion
Vi fandt ingen sammenhæng mellem nummer i søskenderækkefølgen eller influenzaprævalensen i føtallivet og risikoen for at udvikle skizofreni. Således støtter vores undersøgelse ikke hypotesen om, at skizofreni er forbundet med prænatal eksponering for influenzavirus eller andre almindelige infektioner. Fundet af en sammenhæng mellem skizofreni og stor søskendeflokstørrelse samt kort interval til nærmeste bror eller søster er i overensstemmelse med hypoteser om, at miljømæssige faktorer, fx eksponering for infektioner i barndommen, kan være af betydning for udviklingen af skizofreni.
Summary
Tine Westergaard, Preben Bo Mortensen, Carsten Bøcker Pedersen, Jan Wohlfahrt & Mads Melbye:
Sibship characteristics, influenza prevalence and risk of schizophrenia. A population-based cohort study.
Ugeskr Læger 2001; 163: 4745-9.
Introduction: To address the hypothesis that infections, perhaps prenatal exposure to influenza virus, might increase the risk of schizophrenia we studied the possible association between schizophrenia risk and birth order, sibship size, interval between siblings, and influenza prevalence.
Material and methods: We established a population-based cohort of 1,746,366 persons born to Danish woman who themselves were born since 1935 using data from the Civil Registration System. Schizophrenia in cohort members (n=2669) and their parents was identified by linkage with the Danish Psychiatric Case Register. Influenza notifications per month in Denmark were obtained from the National Board of Health and Statens Serum Institut.
Results: We found no association between birth order and schizophrenia risk or between schizophrenia risk and influenza prevalence during any month of prenatal life. Coming from a large sibship and having a short interval to the nearest older or younger sibling was associated with an increased risk of schizophrenia.
Discussion: Our findings do not add support to the hypothesis that schizophrenia is associated with prenatal exposure to influenza virus or other common infections, but are compatible with the hypothesis that environmental exposure, perhaps to common infections in childhood, may be a risk factor.
Reprints: Tine Westergaard, afdeling for epidemiologisk forskning, Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: twe@ssi.dk
Denne undersøgelse har modtaget økonomisk støtte fra Danmarks Grundforskningsfond, Statens Sundhedsvidenskabelig Forskningsråd, og the Theodore and Vada Stanley Foundation.
Litteratur
1. Sham PC, MacLean CJ, Kendler KS. Risk of schizophrenia and age difference with older siblings. Evidence for a maternal viral infection hypothesis? Br J Psychiatry 1993; 163: 627-33.
2. Mednick SA, Machon RA, Huttunen MO, Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 189-92.
3. McGrath J, Castle D. Does influenza cause schizophrenia? A five year review. Aust N Z J Psychiatry 1995; 29: 23-31.
4. Rantakallio P, Jones P, Moring J, von Wendt L. Association between central nervous system infections during childhood and adult onset schizophrenia and other psychoses: a 28-year follow-up. Int J Epidemiol 1997; 26: 837-43.
5. Torrey EF, Yolken RH. Is household crowding a risk factor for schizophrenia? Schizophr Res 1998; 29: 12-3.
6. Mortensen PB, Pedersen CB, Westergaard T, Wohlfahrt J, Ewald H, Mors O et al. Effects of family history and place and season of birth on the risk of schizophrenia. N Engl J Med 1999; 340: 603-8.
7. Hansen EJ. Hvem bryder den sociale arv? Ungdomsforløbsundersøgelsens afsluttende rapport. Bind I+II. Publikation 112. København: Teknisk Forlag, 1982.
8. Brown AS, Susser ES, Butler PD, Andrews RR, Kaufmann GA, Gorman JM. Neurobiological plausibility of prenatal nutritional deprivation as a risk factor for schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1996; 184: 71-85.
9. Myrianthopoulos NC, Melnick M. Studies in neural tube defects I. Epidemiologic and etiologic aspects. Am J Med Genet 1987; 26: 783-96.
10. Susser E, Hoek HW, Brown A. Neurodevelopmental disorders after prenatal famine. The story of the Dutch famine study. Am J Psychiatry. 1998; 147: 213-6.
11. Barr CE, Mednick SA, Munk-Jørgensen P. Exposure to influenza epidemics during gestation and adult schizophrenia. A 40-year study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 869-74.
12. Adams W, Kendell RE, Hare EH, Munk-Jørgensen P. Epidemiological evidence that maternal influenza contributes to the aetiology of schizophrenia. An analyses of Scottish, English, and Danish data. Br J Psychiatry 1993; 163: 522-34.
13. Takei N, Mortensen PB, Klæning U, Murray RM, Sham PC, O'Callaghan E et al. Relationship between in utero exposure to influenza epidemics and risk of schizophrenia in Denmark. Biol Psychiatry. 1996; 40: 817-24.
Antaget den 11. maj 2000.
Statens Serum Institut, afdeling for epidemiologisk forskning, og
Århus Universitetshospital, Psykiatrisk Hospital i Århus, afdeling for psykiatrisk demografi.
This study is based on a study first published in Archives of General Psychiatry 1999; 56: 993-8.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
