|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(35):4759
|
KOMMENTAR
Inge Høgh Dufva & Henrik Birgens
Den 10. maj 2001 blev tyrosinkinasehæmmeren Glivec (generisk navn imatinib), tidligere kendt som signal-transduction inhibitor 571 (STI571) (Novartis), godkendt i USA til
behandling af patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML). Lægemidlet har pga. de meget lovende initiale behandlingsresultater haft pressens bevågenhed både i USA og i Danmark. Det omfattende kendskab til den erhvervede genetiske forandring ved CML har dannet basis for udviklingen af lægemidlet.
CML karakteriseres på diagnosetidspunktet af leukocytose med forekomst i blodet af myeloide celler på alle modningstrin, ofte trombocytose og anæmi samt splenomegali. Ubehandlet vil sygdommen efter gennemsnitligt 3-4 år i kronisk fase progrediere til blastkrise, evt. via en accelereret fase, hvorefter overlevelsestiden kun er få måneder.
Allerede i 1960 blev Philadelphiakromosomet beskrevet ved CML som en reciprok translokation mellem kromosom 9 og kromosom 22. Dette har senere ført til identifikation af fusionsgenet BCR-ABL. ABL og BCR, som er lokaliseret på henholdsvis kromosom 9 og kromosom 22, er normale gener, hvis fysiologiske funktion ikke er sikkert kendt, men ABL-genet koder for en tyrosinkinase. Ved Philadelphiatranslokationen dannes fusionsgenet BCR-ABL på kromosom 22, mens ABL-BCR lokaliseres til kromosom 9. BCR-ABL-genet koder for et 210 kg Dalton (kD) stort protein med dysreguleret tyrosinkinaseaktivitet. BCR-ABL-proteinet har betydning for de leukæmiske cellers proliferation, overlevelse og adhæsion, og forekomsten af det hos næsten alle patienter med CML taler stærkt for, at det spiller en betydningsfuld rolle for patogenesen. Philadelphiakromosomet findes også hos ca. 20% af de voksne patienter med akut lymfatisk leukæmi (ALL) og hos få procent af de voksne patienter med akut myeloid leukæmi. Hos børn med ALL ses det kun hos få procent. Brudstederne i forbindelse med Philadelphiakromosomet ved ALL er anderledes, og tyrosinkinasen er her et 190 kD stort protein.
Behandlingen af patienter med CML har hidtil omfattet allogen knoglemarvstransplantation, interferon med eller uden lavdosis cytosin arabinosid (ARA-C) eller hydroxyurea. Kun allogen knoglemarvstransplantation kan medføre helbredelse, men på grund af mangel på passende donorer eller patienternes alder kan dette kun tilbydes til et mindre antal af patienterne.
STI571 er et lille molekyle, som effektivt blokerer tyrosinkinaseaktiviteten af BCR-ABL, men også af stamcellefaktorreceptoren, c-kit og af platelet-derived-growth factor-receptoren (PDGFR), mens det har en ubetydelig effekt på andre tyrosinkinaser (1). Stoffet tages peroralt. Bivirkningerne ved STI571 er hovedsagelig kvalme og ødemtendens samt i sjældnere tilfælde hududslæt. Ved behandling af mere avanceret sygdom ses også transfusionskrævende anæmi, neutropeni og trombocytopeni.
Næsten alle patienter, der har CML i kronisk fase og tidligere har været resistente eller intolerante over for interferon, opnår komplet hæmatologisk respons efter mindre end fire ugers behandling med STI571 (2). Desuden opnår mere end halvdelen af disse patienter major cytogenetisk respons (<35% Philadelphiapositive celler) efter seks måneders behandling. Der foreligger endnu ikke cytogenetiske data for behandling af nydiagnosticerede patienter med CML. Ved blastkrise opnår knapt 20% af patienterne komplet hæmatologisk respons, og der er observeret remission hos nogle patienter op til næsten et år efter påbegyndt behandling (3). Man har også behandlet enkelte patienter med Philadelphiakromosompositiv ALL. Resultaterne for disse patienter har været på linie med resultaterne for blastkrisepatienterne.
Vores egen erfaring med STI571-behandling ved CML har vist, at patienter, som starter behandling ved diagnosetidspunktet, opnår komplet hæmatologisk respons i løbet af få uger og major eller komplet cytogenetisk respons efter tre måneders behandling. Ved accelereret fase har vi hos samtlige patienter set et komplet hæmatologisk respons, mens det cytogenetiske respons er meget varierende. For patienter i blastkrise har behandlingseffekten været kortvarig, dvs. få måneder til et halvt år. En enkelt patient med ALL reagerede slet ikke på behandlingen.
Resultaterne med STI571 er det mest lovende, man endnu har set ved behandling af denne sygdom, og det giver forhåbning om et behandlingsgennembrud analogt med det, man så ved indførelsen af regimenet MOPP (mustagen, oncovin, procarbazin, prednisolon) ved Hodgkins sygdom og cisplatin ved testiscancer, men nu ikke ved anvendelse af et uspecifikt cytostatikaprincip, men ved en målrettet molekylærbiologisk udviklet medicin. Alligevel er det endnu for tidligt at svare på, om STI571 vil blive førstevalgsbehandling hos nydiagnosticerede patienter med CML, og om allogen knoglemarvstransplantation bør reserveres til patienter, som ikke reagerer på STI571. Igangværende studier, der sammenligner STI571 med interferon og lavdosis ARA-C, som er den hidtil mest lovende behandling, skal hjælpe med at afklare dette. I USA er lægemidlet kun registreret til patienter, som ikke reagerer på interferon, eller som ikke tåler dette samt til patienter i accelereret fase eller i blastkrise.
Som nævnt kan STI571 også inhibere tyrosinkinaseaktiviteten af c-kit, stamcellefaktorreceptoren. Det er for nylig vist, at gastrointestinale stromale tumorer (GIST), som er en gruppe mesenkymale tumorer, som udgår fra forstadier til bindevævsceller i gastrointestinalkanalen, udtrykker c-kit. I hovedparten af GIST ses mutationer i c-kit, som leder til konstitutionel tyrosinkinaseaktivitet, hvilket spiller en central rolle i disse tumorers patogenese. GIST responderer generelt ikke på kemoterapeutisk behandling. For nylig rapporteredes i New England Journal of Medicine (4) om en patient med metastaserende GIST, som var resistent over for kemoterapi, patienten blev behandlet med STI571. Behandlingen medførte betydelig regression af metastaserne, PET-scanning viste negativt resultat, og responset havde holdt sig i mere end 11 måneder, da arbejdet blev publiceret. Ved American Society of Clinical Oncology's møde i foråret præsenteredes data for 36 patienter med inoperable eller metastaserende GIST. Efter 1-3 måneder opnåede 54% af patienterne et partielt respons, 34% havde stabil sygdom, mens 11% havde tegn på progressiv sygdom.
Inden for det hæmatologiske område er det muligt, at også patienter med myelofibrose, hos hvem PDGFR menes at spille en vigtig patogenetisk rolle, vil kunne have gavn af behandling med STI571. Undersøgelser, som også påbegyndes i Danmark, må afklare dette.
STI571 synes således at være den første repræsentant for en ny gruppe af ikke-cytostatiske lægemidler, der er specielt designede til selektivt at angribe specifikke cellulære mekanismer, der er opstået på grund af erhvervede genetiske forandringer i cellerne. Sådanne genetiske forandringer er beskrevet i en række tumorer, og man kan kun håbe på, at den fremtidige cellulære grundforskning efter samme princip vil afdække en række nye behandlingsmetoder.
Litteratur
1. Goldman JM, Melo JV. Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1084-6.
2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
3. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: 1038-42.
4. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344: 1052-6.
Amtssygehuset i Herlev, medicinsk hæmatologisk afdeling.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
