|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(24):3335
|
STATUSARTIKEL
Niels Obel, Preben Bruun Dissing & Lars Peter Nielsen
Mononukleose er en klinisk tilstand, der er karakteriseret ved et akut forløb med angina, tonsil-, lymfeknude- og miltsvulst, leverpåvirkning og feber. Udvikling af de oprindelige test til påvisning af mononukleose og beskrivelsen af ætiologien til sygdommen er forbundet med tilfældigheder: Paul & Bunnell udviklede i 1932 den klassiske agglutinationstest under deres søgen efter agglutinerende antistoffer hos patienter med gigtfeber. Epstein-Barr-virus (EBV) blev påvist i 1964 af en af Epsteins studenter Yvonne Barr under hendes arbejde med Burkitts lymfomceller, og Werner & Gertrud Henle fandt i 1968 ved anvendelse af laboratoriepersonale som serumdonorer en kraftigt stigning i Epstein-Barr-virusantistoffer hos en laborant med mononukleose, hvorefter det ikke var svært at foreslå akut infektion med EBV som årsag til mononukleose.
EBV (herpesvirus 4) er et af de otte humane herpesvirus. Efter den akutte primære infektion etableres som for de andre herpesvirus en latent infektion i værtsorganismen, for EBV's vedkommende i B-lymfocytterne (1). Infektionen er således livslang. Virus ligger i cellekernen som et såkaldt episom, et cirkulært dobbeltstrenget stykke DNA uden kapsel omkring. Virus reaktiveres ofte og giver anledning til replikation i blandt andet mundhulen, hvorfra det udskilles. Smitte med EBV finder oftest sted hos børn under fem år og hos unge i de sene teenageår.
Hos børn forløber den akutte infektion oftest subklinisk, mens den hos teenageren hyppigt giver anledning til de klassiske symptomer. Mononukleose ses derfor med størst frekvens i befolkninger, som pga. høj hygiejnisk standard (rige industrilande) smittes i sen alder. Hos voksne kan op til 90-100% være inficerede.
EBV er associeret til nasofaryngealt karcinom (hovedsageligt forekommende i Asien) og Burkitts lymfom (hovedsageligt forekommende i Afrika), men inducerer muligvis også andre cancerformer. Årsagen til den geografiske afgrænsning af de EBV-inducerede cancere er ikke fastlagt. Hos hiv-patienter kan en lokal reaktivering af EBV i epitelet på tungen give anledning til en benign slimhindesygdom (håret leukoplaki). EBV kan dyrkes fra pharynx hos 10%-20% af den voksne raske befolkning, og det har været diskuteret, om reaktivering af EBV kunne give anledning til ikke-cancerrelaterede sygdomme hos i øvrigt immunkompetente individer. Det synes der dog ikke på nuværende tidspunkt at være belæg for.
Diagnostik
Ved akut EBV-infektion stimuleres B-lymfocytterne til produktion af heterofile antistoffer, som ikke er rettet specifikt mod EBV. Påvisning af heterofile antistoffer rettet mod artsfremmede erytrocytter er grundlaget for den klassiske Paul-Bunnell-test, hvorved der påvises agglutination af fåreerytrocytter.
Ved andre test anvendes okse- eller hesteerytrocytter. Fåreerytrocyt-agglutinationstesten er vist at påvise cirka 10% falsk positive, mens der tilsyneladende ses færre falsk positive ved anvendelse af test baseret på heste- og specielt okseerytrocytter (2). Ved de moderne kommercielt tilgængelige spottest synes problemer med sensitivitet og specificitet at være minimeret (3). Agglutinationstestene kan være negative i de første 1-2 uger af den akutte infektion og specielt hos børn under fem år er disse test ofte negative. Testene holder sig positive i en længere periode efter den akutte EBV-infektion, for test baseret på hesteerytrocytter helt op til et år (2).
Påvisningen af EBV som ætiologisk agens for mononukleose gav anledning til udvikling af ELISA-test til detektering af antistoffer rettet specifikt mod virusderiverede proteiner (4). Disse test har væsentligst været baseret på påvisning af antistoffer rettet mod proteinerne EA (early antigens), VCA (virus capsid antigens) og EBNA (Epstein Barr nuclear associated antigens). EA-antigener forekommer tidligt i virusinfektionen og er ikke strukturelle komponenter af EBV, men er proteiner, som virus anvender tidligt i replikationen til at styre værtscellen. VCA er et strukturelt protein (en del af virus' kapsid), mens EBNA-antigener er proteiner, som virus anvender til at styre sig selv og værtscellen, mens det ligger latent.
Generelt er det tidlige immunologiske respons ved en ny infektion karakteriseret ved udvikling af IgM-antistoffer, som hurtigt forsvinder igen, mens udvikling af IgG-antistoffer rettet med det infektiøse agens optræder senere i forløbet og bevares længere (år, evt. livslangt). Af ovennævnte følger derfor også logisk, at EA-IgM og VCA-IgM forekommer tidligt i en akut EBV-infektion, EA-IgG og VCA-IgG senere, mens IgG-antistoffer mod EBNA (EBNA-1-IgG) forekommer sent i forløbet. Påvisning af ovennævnte antistoffer kan derfor anvendes i diagnostikken af mononukleose (Tabel 1 [se UFL 163/24, p. 3336, 11. juni 2001]). IgM-antistofferne er generelt mindre specifikke end IgG-antistoffer, hvad der åbner mulighed for falsk positive reaktioner for VCA-IgM og EA-IgM. Samtidig tilstedeværelse af tidlige antistoffer (EA-IgM og VCA-IgM) og sene antistoffer (EBNA-1-IgG) har været tolket som »serologisk reaktivering« af EBV. Denne tolkning er selvfølgelig intellektuelt tilfredsstillende, men mangler en klinisk pendant og er sandsynligvis blot et resultat af en falsk positiv IgM hos en patient, der tidligere har haft en akut EBV-infektion (5).
Hos patienter med uforståelige IgM-responser må man derfor altid overveje alternative diagnoser.
Blandt andet kan CMV-infektion, autoimmune sygdomme og maligne hæmatologiske tilstande give anledning til et uspecifikt IgM-respons mod EBV-antigener og dermed positiv serologi. Det gælder i øvrigt generelt, at selv om en test kun påviser få falsk positive (altså har en høj specificitet) vil den, hvis den anvendes excessivt på en patientgruppe med meget få tilfælde af sygdommen, alligevel give anledning til mange falsk positive resultater (lav positiv prædiktiv værdi). Forekomst af EBV-serologi forenelig med mononukleose bør derfor altid hos patienter med symptomer, der er ukarakteristiske for mononukleose føre til, at anden sygdom udelukkes.
I modsætning til IgM-serologien er serologi baseret på EBNA-1-IgG væsentlig mere specifik og udvikles oftest først måneder efter, at patienten har haft mononukleose. Serokonvertering, hvad angår EBNA-1-IgG, taler derfor stærkt for, at patienten har gennemgået en akut EBV-infektion. Da EBNA-1-IgG først optræder uger til måneder efter, at man har haft mononukleose, er en positiv EBNA-1-IgG-test et stærkt indicium for, at patienten ikke aktuelt har mononukleose. Hos den klassiske mononukleosepatient med et ukompliceret forløb og en positiv agglutinationstest er der ingen grund til at gennemføre supplerende serologiske test. Er diagnosen uklar, kan ovennævnte test anvendes til afklaring (Tabel 1).
Hos patienter med mononukleose ses der i blodet store mononukleære celler, såkaldte »virocytter« eller McKinley-celler. Ofte ses let trombocytopeni.
Behandling af ukompliceret mononukleose
Mononukleose er generelt en benignt forløbende sygdom. EBV er følsomt for aciclovir, og skønt aciclovir er fundet at nedsætte virusudskillelsen hos patienter med mononukleose, er der i kontrollerede undersøgelser ikke fundet klinisk effekt af stoffet hos patienter med ukompliceret mononukleose (6).
Behandling med glukokortikoider er i nogle undersøgelser vist at begrænse feberperiodens længe og det subjektive ubehag, et fund der ikke har kunnet bekræftes i andre studier (7, 8). Vi finder dog ikke behandling med steroider berettiget ved ukompliceret mononukleose.
Behandling af komplikationer til mononukleose
I det følgende omtales behandling og rådgivning ved de almindeligste komplikationer ved infektiøs mononukleose. Tillukning af pharynx er en meget sjælden, men selvfølgelig frygtet komplikation til sygdommen (9). Skønnes det, at der er potentiel mulighed for tillukning, er indlæggelse på en afdeling med intubationsberedskab berettiget.
I sådanne tilfælde kan glukokortikoidbehandling med henblik på at begrænse tonsilinflammation og dermed tonsilsvult være indiceret, og det vil ud fra teoretiske betragtninger være rimeligt at begrænse virusreplikationen med aciclovir.
Encephalitis forekommer både som led i den primære infektion (primær encephalitis) og som reaktiv encephalitis i efterforløbet af sygdommen (sekundær encephalitis). Frekvensen af EBV-associeret encephalitis beskrives meget varierende, men alvorlige tilfælde synes at være sjældne og encefalitten regredierer næsten altid uden sequelae.
Der er ikke udført klinisk kontrollerede undersøgelser af behandlingseffekt ved EBV-encephalitis, men steroidbehandling er ud fra teoretiske overvejelser berettiget ved den sekundære encephalitis, og det vil ved den primære encephalitis være rationelt at behandle med aciclovir i doser som ved herpes simplex-encephalitis.
I praksis vil det ofte være svært i det akutte stade af en EBV-encephalitis at skelne mellem en primær og en sekundær encephalitis. Derfor vil disse patienter oftest modtage behandling med både aciclovir og glukokortikoider.
Miltruptur er en dramatisk, men nok overvurderet senkomplikation til mononukleose. Der foreligger i verdenslitteraturen en del kasuistiske meddelelser om spontan miltruptur efter mononukleose. Penman gennemgik i 1970 litteraturen på dette område og kunne på daværende tidspunkt på verdensplan finde tre publicerede tilfælde af fatalt forløbende miltruptur i efterforløbet af mononukleose (heraf et dansk tilfælde fra 1939) (10). Farley et al publicerede i 1992 8.116 tilfælde af mononukleose, der var diagnosticeret over en 40-årig periode, og påviste i denne gruppe fem tilfælde af atraumatisk og fire tilfælde af traumatisk miltruptur (11). Kun de fem af disse ni tilfælde kunne efter forfatternes mening med sikkerhed relateres til mononukleose. Undersøgelsen er foretaget retrospektivt og på et stærkt selekteret materiale, hvad der angiveligt fører til overestimering af rupturfrekvensen. Miltruptur som følge af mononukleose synes begrænset til de første tre uger efter det første symptom på sygdommen, er kun i ringe grad relateret til sværhedsgraden af mononukleosen og forekommer væsentligst spontant og ikke relateret til fysisk aktivitet (12). Det er forfatternes erfaring, at miltruptur efter mononukleose er en overordentligt sjælden komplikation. Det synes ikke rimeligt at begrænse patientens udfoldelsesmuligheder væsentligt i efterforløbet af en akut EBV-infektion. Voldsom sport med nærkontakt som fx kampsport i ugerne efter mononukleose må dog frarådes.
Leverpåvirkning ses overordentlig hyppigt hos patienter med mononukleose. I modsætning til akut CMV-sygdom er leverpåvirkningen sjældent det dominerende symptom hos mononukleosepatienter. Akut EBV-infektion kan dog give anledning til monosymptomatisk hepatit, men giver aldrig kronisk hepatitis. Leverpåvirkningen er i sig selv ikke indikation for kontrol af levertallene ved en i øvrigt ukompliceret mononukleose. På grund af leverpåvirkning har der været tradition for at fraråde alkoholforbrug i tiden efter en mononukleose, hvad der dog ikke synes at være videnskabeligt belæg for.
Makulopapulært eksantem udvikles hos nogle få procent af mononukleosepatienterne og kræver ingen specifik behandling. Næsten samtlige patienter, som behandles med ampicillin under den akutte EBV-infektion, udvikler eksantem, men eksantem udvikles sjældnere ved anvendelse af andre antibiotika. Dette eksantem er ikke udtryk for allergi, idet der hos patienter med overstået mononukleose ikke findes større forekomst af ampicillinallergi.
Fatalt forløbende mononukleose er beskrevet hos patienter med en sjælden X-bunden immundefekt. Sygdommen (Duncans syndrom) er opkaldt efter familien Duncan, hvor tilstanden første gang blev observeret (13). I Danmark forekommer der kun få gange årligt dødsfald i forbindelse med mononukleose. Det er ved sådanne forløb ofte vanskeligt at fastslå, om mononukleosen er den primære dødsårsag, har udløst følgesygdomme eller er tilfældigt sammenfaldende med dødsfaldet. En del alvorlige sygdomme kan som ovenfor anført give anledning til falsk positiv mononukleoseserologi og dermed uretmæssigt bidrage til, at dødsårsagen tillægges primær EBV-infektion. Ved mistanke om kompliceret mononukleose er det vores erfaring, at det oftest drejer sig om anden sygdom, som fx peritonsillær absces, miltabsces, hjerneabsces eller lymfom.
Rekonvalescensen efter mononukleose er ofte langvarig. Specielt er træthed undertiden et dominerende symptom. EBV har været foreslået som udløsende årsag til kronisk træthedssyndrom, uden at dette har kunnet eftervises. Kronisk træthedssyndrom har endog været forsøgt behandlet med aciclovir uden succes (14).
Reprints: Niels Obel, medicinsk epidemisk afdeling A, Marselisborg Hospital, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: Obel@aaa.dk
Litteratur
1. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000; 343: 481-92.
2. Evans AS, Niederman JC, Canabre LC, West B, Richards VA. A prospective evaluation of heterophile and Epstein-Barr virus-specific IgM antibody tests in clinical and subclinical infectious mononucleosis: specificity and sensitivity of the tests and persistence of antibody. J Infect Dis 1975; 132: 546-54.
3. Bruu AL, Hjertland R, Holter E, Mortensen L, Natås O, Petterson W et al. Evaluation of 12 commercial tests for detection of Epstein-Barr virus-
specific and heterophile antibodies. Clin Diag Lab Immunol 2000; 7: 451-6.
4. Linde A. Diagnosis of Epstein-Barr virus related diseases. Scand J Infect Dis Suppl 1996; 100: 83-8.
5. Obel N, Høier-Madsen M, Kangro H. Serological and clinical findings in patients with serological evidence of reactivated Epstein-Barr virus infection. APMIS 1996; 104: 424-8.
6. Torre D, Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a meta-analysis. Scand J Infect Dis 1999; 31: 543-7.
7. Klein E, Cochran JF, Buck RL. The effects of short-term corticosteroid therapy on the symptoms of infectious mononucleosis pharyngotonsillitis: a double-blind study. J Am Coll Health Ass 1969; 17: 446-52.
8. Tynell E, Aurelius E, Brandell A, Julander I, Wood M, Yao Q et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double-blind study. J Infect Dis 1996; 174: 324-31.
9. Carrington P, Hall JI. Fatal airway obstruction in infectious mononucleosis. BMJ 1986; 292: 195.
10. Penman HG. Fatal infectious mononucleosis. A critical review. J Clin Pathol 1970; 23: 765-71.
11. Farley DR, Zietlow SP, Bannon MP, Farnell MB. Spontaneous rupture of the spleen due to infectious mononucleosis. Mayo Clin Proc 1992; 67: 846-53.
12. Maki DG, Reich RM. Infectious mononucleosis in the athlete. Am J Sports Med 1982; 10: 62-73.
13. Purtillo DT, Cassel CK, Yang JPS, Harper R, Stephenson SR, Landing BH et al. X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan's disease). Lancet 1975; I: 935-41.
14. Straus SE, Dale JK, Tobi M, Lawley T, Preble O, Blaese M et al. Acyclo-vir treatment of the chronic fatigue syndrom. N Engl J Med 1988; 319: 1692-8.
Antaget den 23. april 2001.
Århus Universitetshospital, Marselisborg Hospital, medicinsk epidemisk afdeling A.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
