|
|
|
| Ugeskr Læger 2001;163(21):2917
|
STATUSARTIKEL
Jens Juul Holst
Der er nu gået over seks år siden Friedman et al publicerede deres skelsættende arbejde om kloningen af leptingenet (1). I skrivende stund findes op mod 4.000 artikler om leptin i de store databaser. Friedman et al byggede deres strategi for den positionelle kloning af leptingenet (beskrevet på dansk (2)) på resultaterne af en række parabiosestudier. Resultaterne kan bedst forklares, hvis man antager, at fedtvævet proportionalt med dets mængde producerer en appetithæmmende faktor, som binder sig til en hypotalamisk receptor, der efter aktivering bevirker nedsat fødeindtagelse og øget energiomsætning. Ud fra kloningsresultaterne identificeredes proteinet leptin (af græsk: leptos, slank), som ganske rigtigt produceres af de perifere adipocytter, og siden lykkedes det også at identificere den hypotalamiske leptinreceptor (3). Endelig kunne det for de genetisk fede mus, der var grundlag for de oprindelige parabiosestudier, vises at ob/ob-typen havde defekter i leptingenet, mens de lige så fede mus af db/db-typen havde defekter i receptorgenet. De genetisk fede rotter af typerne Zucker (fa/fa), Oletsky og Corpulent (cp/cp) viste sig også at have defekter i leptinreceptorgenet. De tilsvarende menneskegener blev også klonet.
Der tegnede sig således et billede, hvorefter fedtvævets konstitutive sekretion af leptin ved en negative feedbacksløjfe til receptoren i hypothalamus skulle kunne regulere fedtmassen på et passende niveau i overensstemmelse med den såkaldte »lipostatiske teori« (4). Der blev efterfølgende udfoldet store bestræbelser på at belyse forholdene hos mennesker og især hos adipøse mennesker. Det stod snart klart, at det cirkulerende niveau af leptin virkelig varierede proportionalt med fedtmassen. Der viste sig at eksistere kønsforskelle, og en række faktorer (e.g. insulin, glukokortikoider og thyreoideahormoner) viste sig at have indflydelse på sekretionen, men fedtmassen var og blev den mest betydende faktor. Denne iagttagelse afslørede imidlertid også det fundamentale problem i leptinets humane patofysiologi, nemlig at patienter med stor fedtmasse må være leptinresistente. Hvis dette ikke var tilfældet, ville det høje cirkulerende niveau af leptin jo have bevirket en ændret fødeindtagelse/energiomsætning og dermed have forhindret overvægten.
Det har da også vist sig, at de store forventninger til leptin som lægemiddel i behandlingen af adipositas ikke har kunnet indfris. I en serie forsøg med behandling af overvægtige med rekombinant leptin måtte det konkluderes, at behandlingen stort set var uden virkning bortset fra en mindre vægtnedsættelse i visse patientundergrupper (5).
Den skuffende effekt skyldes ikke, at vi mennesker adskiller os afgørende fra gnavere med hensyn til leptins fysiologi. Mennesker med ødelæggende mutationer i leptingenet udviser hyperfagi, overordentlig svær infantil adipositas og hypotalamisk hypogonadisme (6). Et tilsvarende billede ses hos patienter med mutationer i receptorgenet (7). Endvidere er det vist, at behandling af patienter af den første gruppe (leptin-gen-mutationer) med rekombinant leptin har samme helbredende virkning som leptinbehandling har hos ob/ob-mus (8). Problemet er blot, at disse mutationer er ekstremt sjældne. Leptinet betød derfor hverken det terapeutiske eller konceptuelle gennembrud mht. forståelsen og behandlingen af adipositas hos mennesker, som mange havde drømt om (især firmaet Amgen, som betalte mange mio. dollars for patentet). Til gengæld betød opdagelsen af leptinsystemet et kolossalt løft for udforskningen af de hypotalamiske mekanismer, der regulerer appetitten. Forskningsfeltet, som siden har udvist en næsten eksplosiv vækst, har vist sig at være yderst kompliceret, men med det indhøstede kendskab til de mange nye signalmolekyler, mekanismer og pathways, der er involverede, er der grund til at håbe, at vi i fremtiden vil blive bedre til at forstå og behandle adipositas hos mennesker bedre.
Leptinresistensen
Eftersom almindelig adipositas er karakteriseret ved leptinresistens, er det vigtigt at få indblik i mekanismen. Det viste sig selvfølgelig, at forholdene omkring leptinreceptoren også var temmelig komplicerede. Genet koder for en fuldlængde membranreceptor (Ob-Rb), som tilhører familien af klasse-1-cytokinreceptorer, og som transmitterer leptinsignalet via aktivering af Janus-kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK-STAT)-systemet (4). Imidlertid dannes ved differential splejsning af det primære RNA ikke mindre end fem kortere varianter af receptoren, som nok er i stand til at binde leptin, men ikke til at signalere. En af disse, Ob-Re, findes i cirkulationen og binder leptin fra fedtvævet. Leptin er altså et proteinbundet hormon, og man må regne med, at det overvejende er den frie, men lidet udforskede form, der er aktiv.
Næste problem: Leptin skal for at nå receptorerne i hypothalamus passere blod-hjerne-barrieren, hvilket det ikke kan uden videre. Her kommer de korte former ind i billedet, især Ob-Ra-formen udtrykkes i kapillærendotelet i hjernen og menes af nogle at fungere som »færge« for leptintransporten over barrieren. Dette betyder til gengæld, at transporten udviser mætningskinetik og det med et maksimum, der ligger ved den øvre ende af de normale plasmaniveauer, hvorfor transportbegrænsning her kan være med til at forklare resistensen. Et tredje forhold vedrører signaleringsmekanismen, som leptin jo deler med cytokinerne. Signaleringsvejen indbefatter også inhibitoriske signaler, og her er man især begyndt at interesseret sig for de såkaldte suppressors of cytokine signaling (især SOCS-3)-molekyler, som en mulig forklaring på leptinresistensen. Men det må erkendes, at der er et stykke vej endnu, inden resistensen er forklaret.
Leptin som sulthormon
Den udtalte leptinresistens ved adipositas hos mennesker har fået mange til at opfatte leptin som et adaptivt signal ved fødeknaphed/sult snarere end som en sikkerhedsventil mod overvægt (4, 9). For det første har det vist sig, at plasmaleptinnivauet falder hurtigt ved restriktion af fødeindtagelse, langt hurtigere end svarende til reduktionen i fedtmassen. Endvidere er de adaptive ændringer, der observeres under sult, nemlig faldende hypotalamisk aktivering af thyreoidea- og gonadefunktionen, aktivering af HPA-aksen (hypothalamus/hypofyse/binyreaksen), nedsat legemstemperatur og energiomsætning, nedsat aktivitet af immunapparatet, nedsat længdevækst og øget appetit, præcis de samme, som karakteriserer leptindeficiente individer. Og alle disse adaptive effekter af faste kan omgående modvirkes ved indgift af leptin (4). Under evolutionen har det sikkert været vigtigt at besidde et effektivt energibevarende system, der kunne sikre individet i sultperioder, mens uhindret akkumulation af energi under føderigelighed har tjent til at forberede individet på næste sultperiode.
Leptinets hypotalamiske medspillere
Den aktive form af leptinreceptoren udtrykkes især i to populationer af neuroner i nucleus arcuatus, som er en af de helt centrale kerner i hypothalamus, når det drejer sig om appetit (9, 10) (Fig. 1 [se UFL 163/21, p. 2919, 21. maj 2001]). Den ene neurontype udtrykker desuden de oreksigene (appetitfremmende) neuropeptider NPY og Agouti-relateret peptid (AgRP), og her er det sådan, at aktivering af leptinreceptoren undertrykker deres ekspression. Den anden type neuroner, der bærer aktive leptinreceptorer, producerer i tilgift to anoreksigene (appetithæmmende) peptider nemlig CART (cocain and amphetamine regulated transcript) og alfa-MSH (melanocytstimulerende hormon), men her fremmer leptinet ekspressionen af de to peptider.
Det er måske på sin plads at minde om, at alfa-MSH er et produkt af pro-opio-melano-cortin (POMC), prohormonet for hypofyseforlappens produktion af ACTH (adrenocorticotropt hormon), men læg mærke til for det første at MSH findes flere steder i POMC-sekvensen (alfa-MSH er faktisk en del af ACTH-sekvensen!), og for det andet at der her er tale om ekspression i hypotalamiske neuroner, hvor POMC processeres til MSH snarere end til ACTH. POMC-produkterne, der tilsammen benævnes melanocortiner, udøver deres aktivitet via de i alt fem melanocortinreceptor, MC1-5, G-proteinkoblede receptorer, som signalerer via cyclisk adenosinmonofosfat (cAMP). MC1-receptoren er den, der har højest affinitet for MSH, den udtrykkes mange steder blandt andet i huden og styrer pigmenteringen, mens MC2-R transmitterer virkningerne af adrenokorikotropt hormon (ACTH) i binyrerne. MC3- og MC4-receptorerne udtrykkes især i hjernen, som det skal omtales nedenfor, og MC5-R udtrykkes i talrige væv og er måske ansvarlig for de mange perifere virkninger af MSH, der efterhånden kendes (11).
Leptinet styrer således i alt ekspressionen af fire peptider i arcuatus. To af disse, nemlig AgRP og alfa-MSH virker på samme receptor, nemlig melanocortin-4-receptoren. Men denne receptor aktiveres af alfa-MSH og antagoniseres af AgRP og har vist sig at indtage en nøgleposition i appetitreguleringen. Således bliver mus med knockout af MC4-R obese, og her har der endelig for alvor været bid, hvad angår humanpatologien, idet det har vist sig, at 4-5% af patienter med svær adipositas har mutationer i MC4-R (12). Dette forhold placerer selvfølgelig også forstadiemolekylet POMC i en central position, og det har da også vist sig, at mutationer i POMC-genet forårsager et ganske vist komplekst klinisk billede, som dog domineres af svær tidlig fedme (manglende aktivering af HC4-R), rødhårethed (manglende MSH-virkning på melanocytterne MC1-R) og binyrebarkinsufficiens (manglende ACTH-virkning på MC2-R) (13). Spaltningen af POMC til dets aktive komponenter (fx MSH) katalyseres af processeringsenzymerne prohormonconvertase-1 (PC-1) og carboxypeptidase E (CPE), og mutationer i disse enzymer (CPE: fat/fat-musene og PC-1: juvenil fedme hos mennesker (14) fremkalder også tidlig fedme (og andre endokrinopatier).
POMC/CART-neuronerne signalerer nu til neuroner i den paraventrikulære kerne (PVN), som også er blevet betegnet som hypothalamus' »motoriske kerne«, måske via inhibitoriske gammaaminosmørsyre (GABA)-interneuroner. Fra PVN udgår både thyreotropin releasing hormone (TRH)-neuroner, som aktiverer thyreoideaaksen, og projektioner til det autonome nervesystem, hvis sympatiske komponent også spiller en afgørende rolle i reguleringen af energiomsætningen. Men POMC-neuronerne interagerer også med neuroner i den laterale hypothalamus (tidligere betegnet sultcentret) som producerer oreksigene transmittorer, nemlig melanocyt concentrating hormone (MCH) og oreksinerne (også kaldet hypokretiner). Mens de sidstes status i appetitreguleringen er usikker (de falder måske nærmere ind under reguleringen af vågen/søvntilstanden, idet knockout medfører narkolepsi), har overekspression af MCH vist sig at medføre fedme (15), mens deletion af genet medfører hypofagi og mager fænotype (9). MCH blev først isoleret som et pigmenteringsregulerende hypofysært hormon hos fisk, men den for nylig opdagede MCH-receptor udtrykkes mange steder i pattedyrshjernen blandt andet i hypotalamiske kerner og især i områder, der er relateret til lugtesansen (16).
Det andet af de to neuronsæt, som aktiveres af leptin, udtrykker som nævnt peptiderne AgRP og NPY. Kendskabet til AgRP stammer fra studiet af Agouti-musene, som har en autosomal dominant form for genetisk fedme og gul pels. Det abnorme Agouti-gen viste sig at kode for et protein, som antagoniserer den normale receptor for MSH i hårfolliklerne, nemlig melanocortin-1-receptoren, hvorved hårene får en lys farve. Agouti-musens fejl er endvidere, at den overudtrykker Agouti-proteinet mange steder, således også i hypothalamus, hvor det antagoniserer den ovenfor omtalte MC4-receptor og dermed det appetithæmmende POMC-system. Derfor bliver musene fede og gule. På basis af agouti-proteinet lykkedes det at klone genet for det homologe molekyle AgRP (Agouti-relateret peptid), som udtrykkes i hypothalamus og fungerer som naturlig antagonist for MC4-receptorerne. Således medfører indgift af eller overekspression af AgRP udtalt og langvarig hyperfagi og fedme (9). Den anden transmitter, NPY, har i lang tid været kendt som et yderst potent oreksigent peptid, og central indgift (i hjerneventriklerne) medfører hyperfagi og fedme. Forbindelsen til leptinsystemet fremgår tydeligt, idet ob/ob-mus (med mutation af leptingenet) med samtidig knockout af NPY har betydeligt nedsat hyperfagi og fedmeudvikling sammenlignet med ob/ob-kontrolgruppen (10). NPY signalerer via de fem forskellige, såkaldte Y-receptorer, hvoraf især Y1 og Y5 synes at være ansvarlige for de cerebrale, oreksigene virkninger. Disse receptorer er derfor attraktive drug-targets, men hidtil har forsøg på at udvikle effektive og specifikke NPY-antagonister, såvel som resultaterne af NPY- og Y1- og Y5-receptorknockouter været skuffende. Utvivlsomt koncentreres anstrengelserne for tiden i stedet om produktion af MC4-R-agonister!
Endelig skal det nævnes, at POMC-neuronerne også producerer CART. CART blev oprindelig identificeret som et opreguleret hypotalamisk transskript ved eksperimentel kokain- og amfetamin-behandling (hvilket ironisk nok ikke synes at holde stik nu da egentlige ekspressionsanalyser kan gennemføres), og især gennem dansk indsats blev det vist, at CART er anoreksigent (17). Den hypotalamiske CART-forekomst er nu undersøgt i detaljer (og var genstand for en nyligt forsvaret dansk ph.d.-afhandling (18), men en CART-receptor kendes endnu ikke og CART's status i appetitreguleringen må siges at være usikker.
De nævnte peptider er ikke de eneste, der kan spille en rolle i den hypotalamiske regulering af appetit/fødeindtagelse. Galanin udtrykkes også i en række neuroner og øger fødeindtagelsen efter central indgift, men er måske snarere involveret i regulering af laktation. For nylig er der fundet et nyt galaninlignede hypotalamisk peptid, som kan aktivere de tre galaninreceptorer, men de hypotalamiske virkninger er endnu ikke klarlagte. Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) produceres i neuroner i nucleus tractus solitarius, som projicerer til arcuatus og PVN, og givet ICV er GLP-1 kraftigt anoreksigent. GLP-1-neuronerne synes især at aktiveres i forbindelse med aktivering af sensoriske afferente fra mave-tarm-kanalen og menes måske at transmittere enteroceptiv stress, skadelige signaler fra mave-tarm-kanalen. Det nyopdagede ghrelin fra ventrikelslimhinden kan øge appetitten via leptin/NPY (19).
Insulin har i mange år været anset for at spille en rolle i appetitreguleringen (10) og får måske en renæssance (20) selvom det er en klinisk erfaring, at selv store ændringer i plasmainsulinkoncentrationen ikke har tydelige effekter på appetitfølelsen.
Sluttelig må det understreges, at der stadig er betydelige »huller« i vores viden om de cerebrale kredsløb, der styrer appetitreguleringen. Endvidere at også de klassiske transmittere (noradrenalin, dopamin, serotonin, histamin og acetylkolin) utvivlsomt i betydeligt omfang medvirker hertil.
Reprints: Jens Juul Holst, Medicinsk Fysiologisk Institut, Panum Instituttet, Københavns Universitet, DK-2200 København N. E-mail: holst@mfi.ku.dk
Litteratur
1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-32.
2. Holst JJ. Leptin Vorherres slankemiddel. Ugeskr Læger 1996; 158: 4505-8.
3. Holst JJ. Fedme er der sket noget siden leptin? Ugeskr Læger 1998; 160: 1182-4.
4. Ahima RS, Flier JS. Leptin. Annu Rev Physiol 2000; 62: 413-37.
5. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T et al. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. JAMA 1999; 282: 1568-75.
6. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997; 387: 903-8.
7. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature 1998; 392: 398-401.
8. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999; 341: 879-84.
9. Spiegelman BM, Flier JS. Obesity and the regulation of energy balance. Cell 2001; 104: 531-43.
10. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661-71.
11. Catania A, Airaghi L, Colombo G, Lipton JM. Alpha-melanocyte-stimulating hormone in normal human physiology and disease states. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 304-8.
12. Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G et al. Dominant andrecessive inheritance of morbid obesity associated with melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest 2000; 106: 271-9.rude H, Biebermann H, Luck W, Horn R, Brabant G, Gruters A. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet 1998; 19: 155-7.
13. Barsh GS, Farooqi IS, O'Rahilly S. Genetics of body-weight regulation. Nature 2000; 404: 644-51.
14. Ludwig DS, Tritos NA, Mastaitis JW, Kulkarni R, Kokkotou E, Elmquist J et al. Melanin-concentrating hormone overexpression in transgenic mice leads to obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2001; 107: 379-86.
15. Saito Y, Nothacker H, Civelli O. Melanin-concentrating hormone receptor: an orphan receptor fits the key. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 299-303.
16. Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS et al. Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin. Nature 1998; 393: 72-6.
17. Vrang N. Anatomy and physiology of hypothalamic cocaine-amphetamine regulated transcript (CART) neurons. Ugeskr Læger 2001; 163: 1873.
18. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N et al. Ghrelin is an appetite-stimulatory signal from stomach with structural resemblance to motilin. Gastroenterology 2001; 120: 337-45.
19. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M, Orban PC et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 2000; 289: 2122-5.
Antaget den 18. april 2001.
Københavns Universitet, Panum Instituttet, Medicinsk Fysiologisk Institut.
|
|
|
|
UGESKRIFT FOR LÆGER
Ugeskriftet betinger sig ret til at opbevare og publicere artikler (tekst og illustrationer) også i elektronisk form, fx via cd-rom og Internettet.
Eftertryk eller anden mangfoldiggørelse af Ugeskriftets tekst og illustrationer er kun tilladt med skriftlig tilladelse fra forfatter og redaktion og anførelse af Ugeskrift for Læger som kilde.
Gengivelse af informationer eller citater fra Ugeskriftet må tidligst offentliggøres på datoen (mandage) for det pågældende nummers udgivelse og med angivelse af Ugeskrift for Læger som kilde. |
|
|
|
|
|
