ORIGINAL MEDDELELSE
Jens Kjeldsen, Benedicte V. Wilson & Torben Knudsen
Resumé
Introduktion:
Ciclosporinbehandling af patienter med svær colitis ulcerosa, der er refraktære over for højdosis-glukokortikoider, har vist lovende korttidsresultater. Langtidseffekten af behandlingen er imidlertid usikker.
Metode:
Der foretages en retrospektiv opgørelse i perioden 1992 til 1998 på en medicinsk gastroenterologisk universitetsafdeling af korttids- og langtidseffekten af intravenøs ciclosporin (4 mg/kg/dag) i behandlingen af patienter med aktiv colitis ulcerosa med utilstrækkelig effekt af højdosis-glukokortikoidbehandling.
Resultater:
I alt 23 patienter (15 mænd) med aktiv colitis ulcerosa blev behandlet med ciclosporin pga. svigt af glukokortikoidbehandling (n=20) eller pga. medicinske komplikationer, der gjorde udsættelse af operation ønskelig (n=3). Medianvarigheden af glukokor-tikoidbehandling før introduktion af intravenøs ci- closporin var 11 dage. Tretten patienter opnåede klinisk remission efter en median behandlingstid på ni dage, og af disse opnåede otte langvarig remission (15-65 måneder). Ti patienter opnåede ikke remission under ciclosporinbehandling og fik foretaget kolektomi. Således blev i alt 15 af 23 patienter (65%) kolektomeret.
Diskussion:
Omkring en tredjedel af de colitis ulcerosa-patienter, der er refraktære over for højdosis-glukokortikoidbehandling, har langvarig effekt af ciclosporinbehandling.
Den dramatiske effekt af systemisk glukokortikoid i behandlingen af patienter med svær, aktiv colitis ulcerosa blev dokumenteret for over fyrre år siden (1-2). Glukokortikoider er fortsat en af hjørnestenene i behandlingen af patienter med svær akut eksacerbation af colitis ulcerosa. Flere undersøgelser har imidlertid vist, at behandlingen ikke er effektiv eller kun er forbigående effektiv hos helt op til 40% af patienterne (3-6). I denne gruppe af patienter var kolektomi indtil for få år siden eneste udvej. Imidlertid har det vist sig, at behandling med ciclosporin kan få sygdommen i ro hos en del af disse patienter med sygdom refraktær over for sædvanlig højdosis-binyrebarkhormonbehandling. Dekapeptidet ciclosporin, der udvindes fra svampen Tolypocladium inflatum, inhiberer det T-celle-medierede, inflammatoriske respons, og i den eneste prospektive, randomiserede og dobbelt-blindede undersøgelse gennemført indtil nu blandt pa-
tienter med svær, aktiv colitis ulcerosa var korttidsresultaterne opmuntrende, idet ni af elleve patienter behandlet med ciclosporin responderede på behandlingen i modsætning til ingen ud af ni placebobehandlede (7). Imidlertid viser langtidsopgørelser, at kun omkring 50% af patienterne behandlet med ciclosporin opnår en længerevarende remission (8). Vi præsenterer her en serie på 23 patienter behandlet med ciclosporin inden for en syvårs periode.
Patienter og metoder
Patienter
Alle patienter med colitis ulcerosa behandlet på medicinsk gastroenterologisk afdeling S, Odense Universitetshospital, i perioden 1992 til 1998 blev identificeret ved en diagnosebaseret edb-søgning. Kliniske og biokemiske oplysninger om sygdomsaktivitet og sygdomsudbredning, demografiske data, tidligere og igangværende behandling samt indikation for ciclosporinbehandling blev registreret. Indtræden af remission blev vurderet på baggrund af journalnotater.
Alle journaler blev gennemgået, og i alt 24 patienter med aktiv colitis ulcerosa havde modtaget behandling med intravenøs ciclosporin. En patient blev imidlertid ekskluderet, idet indikationen for behandlingen var pyostomatitis vege-tans, og således præsenteres resultaterne for 23 patienter (15 mænd) med en medianalder på 34 år (spændvidde: 16-90 år). Syv patienter var overflyttet fra andre sygehuse. Øvrige kliniske og biokemiske data fremgår af Tabel 1 (se UFL 163/1, p. 23, 1. januar 2001).
Behandling
Seksten patienter blev behandlet med intravenøs hydrocortison ([300]-400 mg i døgnet som en kontinuerlig infusion) eller methylprednisolon (40 mg to gange i døgnet), mens de resterende fik behandling med tablet prednisolon (50-100 mg i døgnet). Ciclosporinbehandling (Sandimmun) blev administreret i en dosis på 4 mg/kg/dag (7) opløst i isotonisk NaCl og infunderet over 24 timer. S-kreatinin blev målt dagligt og S-ciclosporin to gange ugentligt. Vedligeholdelsesbehandling med mesalazin og sulfasalazin fortsatte uforandret. Peroral cicosporin i en dosis på 4 mg/kg/dag fordelt på to doser dagligt blev indledt, når patienten var i klinisk remission.
Resultater
Indikationen for ciclosporin var behandlingsrefraktær sygdom i 20 tilfælde. Hos tre patienter var indikationen ud over aktiv colitis ulcerosa komplicerende medicinsk lidelse (akut myokardieinfarkt, tromboembolisk sygdom, vanskeligt traktabel atrieflimren) som gjorde udsættelse af operationstidspunktet ønskeligt. Medianvarigheden af glukokortikoidbehandling før introduktion af intravenøs ciclosporin var 11 dage (spændvidde: 2-31 dage).
Tretten patienter (57%) opnåede klinisk remission efter en median, samlet behandlingsvarighed med intravenøs ciclosporin på ni dage (spændvidde: 2-11dage) og højdosis-glukokortikoidbehandling i mediant 21 dage (spændvidde 8-52 dage). Ti patienter, som ikke responderede på den intensiverede immunosuppressive medicinske behandling, blev opereret efter en median behandlingsvarighed med intravenøs ciclosporin på 6,5 dage (spændvidde: 2-19 dage). Tolv af tretten patienter, der opnåede klinisk remission, fortsatte med per oral ciclosporin (dosis af Sandimmun mediant 300 mg dagligt fordelt på to doser; spændvidde: 250-500 mg dagligt ). Fem patienter, hvoraf fire patienter modtog per oral ciclosporin, og som initialt havde responderet, oplevede kun forbigående effekt og blev kolektomeret 23, 60, 95, 103 og 166 dage efter påbegyndelse af ciclosporinbehandling. Behandlingsvarigheden med peroral ciclosporin blandt de øvrige otte patienter, der opnåede remission, var mediant 45 dage (spændvidde 10-212 dage). Af disse patienter er ingen opereret efter en median observationstid på 23 måneder (spændvidde: 15-65 måneder). Således blev 15 af 23 patienter opereret (65%). Forløbet er resumeret i Fig. 1 (se UFL 163/1, p. 17, 1. januar 2001) .
Bivirkninger
Under behandling med ciclosporin beskrev to patienter hovedpine (henholdsvis ni dage og 24 dage efter introduktion af ciclosporin). Blandt fem patienter blev følgende bivirkninger registreret: tandkødsproblemer og blodtryksforhøjelse (efter henholdsvis 45 og 65 dages behandling), artralgier (efter ni dage) oral candidiasis (efter ni dage), uro i kroppen (efter fem dage), perifere paræstesier og tremor (efter en dag). Én patient fik stafylokoksepsis to dage efter introduktion af ciclosporin, og behandlingen blev afbrudt umiddelbart herefter. Hos patienten med artralgier valgte man ligeledes at
seponere ciclosporin. Fire patienter havde under ciclosporinbehandlingen stigning i koncentrationen af S-kreatinin (66 mmol/l til 108 mmol/l, 91 mmol/l til 114 mmol/l, 84 mmol/l til 102 mmol/l, 72 mmol/l til 95 mmol/l) efter behandling i henholdsvis 210 dage, 36 dage, 65 dage og 13 dage.
Diskussion
Svær opblussen i sygdomsaktiviteten hos patienter med colitis ulcerosa indicerer potent antiinflammatorisk behandling i form af højdosis-glukokortikoidbehandling oftest givet som intravenøs infusion eller i refrakte doser (svarende til 1 mg/kg/dag prednisolon). En ikke ubetydelig gruppe af pa-tienter responderer ikke på højdosis-binyrebarkhormonbehandling (3-6). Tidligere var den eneste mulighed for disse patienter kolektomi, hvis sygdommen ikke responderede på den medicinske behandling i løbet af 7-14 dage.
På baggrund af opmuntrende resultater i en åben undersøgelse af behandling med ciclosporin til patienter med svær colitis ulcerosa (9) publiceredes i 1994 en kontrolleret, ran-domiseret og dobbeltblindet undersøgelse (7). Patienter, der ikke havde haft effekt af glukokortikoidbehandling i syv eller flere dage blev randomiseret til ciclosporin eller placebo, glukokortikoidbehandling fortsatte uændret. Pga. betydelig og signifikant forskel mellem responsraten hos de ciclosporin- og de placebobehandlede patienter blev undersøgelsen afbrudt efter inklusion af 20 patienter. I alt 82% af patienterne i ciclosporingruppen responderede, mens ingen patienter i placebogruppen responderede.
I nærværende opgørelse over en periode på seks år modtog 23 patienter som allerede var i højdosis-glukokortiko-idbehandling pga. svær opblussen i colitis ulcerosa, supplerende behandling med intravenøs ciclosporin i en dosis som tidligere anbefalet (7). Ved påbegyndelsen af glukokortiko-idbehandlingen havde alle patienter betydelig klinisk og biokemisk sygdomsaktivitet, hovedparten havde pancolitis, og 30% af patienterne var overflyttet fra et andet sygehus pga. behandlingssvigt. I det akutte forløb opnåede 57% af patienterne klinisk remission, og 43% fik foretaget kolektomi, men yderligere fem patienter blev efterfølgende opereret. Således opnåede 35% af patienter med svær colitis ulcerosa, der var refraktære over for højdosis-glukokortikoid, en længerevarende remission efter behandling med ciclosporin. Resultaterne kan ikke umiddelbart ekstrapoleres til alle patienter med svær opblussen af colitis ulcerosa. Gruppen af ciclosporinbehandlede patienter udgør kun en mindre del af det samlede antal af patienter, der blev behandlet med højdosis-glukokortikoid (30-35 patienter årligt i afdelingen). Beslutnin- gen om at tilbyde ciclosporin beroede på en individuel vurdering samt naturligvis patientens eget ønske. Det er dog sandsynligt at der i gruppen af ciclosporinbehandlede patienter er en større andel af patienter med nydiagnosticeret sygdom, idet langvarig eventuelt kronisk aktiv sygdom i sig selv giver indikation for kolektomi.
Korttids- og langtidsresultaterne af ciclosporinbehandling i denne opgørelse adskiller sig ikke væsentligt fra andre retrospektive opgørelser (8, 10-13), men er dog mindre optimistiske end resultaterne opnået i den eneste kontrollerede undersøgelse (7). I den hidtil største opgørelse af Hyde et al (8) fandt man, at 56% af patienterne opnåede klinisk remission, men på længere sigt undgik kun 40% operation. Forskelle i korttidsresultaterne skyldes muligvis den måde, hvorpå sygdomsaktivitet og remission vurderes, men indstillingen til fortsat immunosuppressiv behandling og eventuel tidlig operation har også betydning. I den randomiserede undersøgelse vurderedes effekten af behandling med et numerisk aktivitetsindeks beregnet på baggrund af patientens symptomer. Effekt af behandling var indtrådt, når det numeriske indeks var mindre end 10 på to på hinanden følgende dage inden for 14 dage. I undersøgelsen af Hyde et al anvendtes Truelove & Witts gradering for indtræden af remission. Dette kriterium er mere overbevisende for, at remission er indtrådt, end det numeriske indeks anvendt i den kontrollerede undersøgelse af Licthiger et al (7). Det har ikke været muligt at finde biokemiske eller kliniske variable, der med en vis styrke er prædiktive for effekt eller manglende effekt af ciclosporinbehandling (8, 12, 13).
Der er holdepunkter for, at langtidsresultaterne mht. at undgå operation er bedre, hvis behandling med azathio-prin/6-mercaptopurin indledes under aftrapning af glukokortikoid og ciclosporin (14). På grund af den potente immunosuppression har forfatterne bag denne artikel imidlertid foreslået profylaktisk antibiotikabehandling for at undgå dødsfald som resultat af Pneumocystis carinii-pneumoni.
Bivirkningsprofilen for ciclosporin er velkendt fra behandling af patienter der har fået foretaget en transplantation, og det terapeutiske interval er smalt. Nyrefunktionspåvirkningen er den hyppigste, men bivirkninger selv med dødelig udgang, relateret til den kraftige immunosuppressive behandling med glukokortikoider og ciclosporin, er beskrevet hos patienter med colitis ulcerosa, hvor behandlingsvarigheden er relativt kort (10, 15). Vi observerede hos ni patienter bivirkninger under ciclosporinbehandling; alle var reversible, men førte dog til seponering af behandlingen hos to patienter. Bivirkningerne kan til dels tilskrives ciclosporin, men den inflammatoriske aktivitet og glukokortiko-idbehandlingen kan også have været af betydning. Fire patienter havde stigninger i S-kreatinin inden for normalområdet.
Ciclosporinbehandling kan skåne en mindre del af patienter med svær colitis ulcerosa, der trods længerevarende højdosis-glukokortikoidbehandling ikke har opnået remission, for operation (35%). Behandling bør formodentlig kun tilbydes en mindre selekteret gruppe af patienter, fx patienter med nydiagnosticeret sygdom, som har vanskeligt ved at indstille sig på operation. Ligeledes kan behandlingen være velindiceret, såfremt man på grund af medicinske komplikationer ønsker at udskyde operationstidspunktet.
Summary
Jens Kjeldsen, Benedicte V. Wilson & Torben Knudsen:
Cyclosporine treatment in patients with active ulcerative colitis refractory to high-dose glucocorticoid.
Ugeskr Læger 2001; 163: 22-5.
In around 30-40% of patients with acute severe ulcerative colitis the disease is refractory to treatment with high-dose glucocorticoids. Adding intravenous cyclosporine to the therapy in these patients has shown encouraging short-therm results. Case notes of twenty-three acutely ill patients, who received intravenous cyclosporine during the period 1992 to 1998 due to failure of high-dose glucocorticoid (n=20) or due to medical complications (n=3) which made surgery difficult, were reviewed. Eight patients had their first episode of ulcerative colitis whereas 15 had relapse or chronic active disease. Cyclosporine (4 mg/kg/dag) was added to glucocorticoid treatment after a median of 11 days. Clinical remission was achieved in 13 patients (57%) after a median of nine days, of these five subsequently underwent surgery. Ten did not obtain remission and went to surgery. Approximately a third of acutely ill ulcerative colitis patients refractory to standard treatment with high-dose glucocorticoids will benefit from intravenous cyclosporine in the longer term.
Reprints not available. Correspondence: Jens Kjeldsen, medicinsk gastroenterologisk afdeling S, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: ad.kjeldsen@ishmed.ou.dk
Litteratur
1. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955; 2: 1041-1048.
2. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone and corticotrophin in ulcerative colitis. BMJ 1959; 1: 387-94.
3. Järnerot G, Rolny P, Sandberg-Gertzén H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985; 89: 1005-13.
4. Truelove SC, Willoughby CP, Lee EG, Kettlewell MGW. Further experience in the treatment of severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1978; ii: 1086-88.
5. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974; 1: 1067-70.
6. Kjeldsen J. Treatment of ulcerative colitis with high doses of oral prednisolone. The rate of remission, the need for surgery, and the effect of prolonging the treatment. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 821-26.
7. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-45.
8. Hyde GM, Thillainayagam AV, Jewell DP. Intravenous cyclosporin as rescue therapy in severe ulcerative colitis: time for a reappraisal. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 411-13.
9. Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: cyclosporin in treatment of severe active ulcerative colitis. Lancet 1990; 336: 16-9.
10. Wenzl HH, Petritsch W, Aichbinchler BW, Hinterleitner TA, Fleischmann G, Krejs GJ. Short-term efficacy and long-term outcome of cyclosporine treatment in patients with severe ulcerative colitis. Z Gastroenterol 1998; 36: 287-93.
11. Van-Gossum A, Schmit A, Adler M, Chioccioli C, Fiasse R, Louwagie P et al. Short- and long-term efficacy of cyclosporin administration in patients with acute severe ulcerative colitis. Belgian IBD Group. Acta Gastroenterol Belg 1997; 60: 197-200.
12. Carbonnel F, Boruchowicz A, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, Lemann M, et al. Intravenous cyclosporine in attacks of ulcerative colitis: short-term and long-term responses. Dig Dis Sci 1996; 41: 2471-76.
13. Stack WA, Long RG, Hawkey CJ. Short- and long-term outcome of patients treated with cyclosporin for severe acute ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 973-8.
14. Cohen RD, Stein R, Hanauer SB. Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis: a five-year experience. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1587-92.
15. Santos J, Baudet S, Casellas F, Guarner L, Vilaseca J, Malagelada JR. Efficacy of intravenous cyclosporine for steroid refractory attacks of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1995; 285-9.
Antaget den 23. maj 2000.
Odense Universitetshospital, medicinsk gastroenterologisk afdeling S.
