Ventetid i radioterapi
Har det en prognostisk betydning?

STATUSARTIKEL

Det er velkendt, at der periodisk kan være kapacitetsproblemer i forbindelse med strålebehandlingen på de onkologiske centre i Danmark. For få acceleratorer og mange ældre acceleratorer, stigende cancerincidens og udvidede indikationer for strålebehandling har medført kapacitetsproblemer på området. Det er for flere kræftsygdomme vist, at afbrydelser i et påbegyndt strålebehandlingsforløb forværrer prognosen (1). Der er derimod ikke den samme viden om betydningen af tidsforløbet, før strålebehandlingen påbegyndes. Ventetid i forbindelse med kurativ, intenderet behandling af en kræftsygdom påvirker patienternes livskvalitet, men da tumoren fortsat vokser med risiko for udbredelse af sygdommen, påvirker ventetiden muligvis også resultatet af behandlingen ­ chancen for at blive rask. Der er et stort behov for at få afklaret, hvorvidt ventetid har en negativ prognostisk effekt. I det følgende vil resultaterne af den eksisterende litteratur herom blive omtalt.

Materiale og metode

Der er søgt efter litteratur om den prognostiske betydning af ventetid på strålebehandling via PubMed MEDLINE samt Cancer Lit ad søgestier som cancer waiting time, breast cancer delay, head and neck cancer delay, larynx cancer delay etc., publiceret i perioden 1965 til oktober 1998. Herefter er litteratursøgningen suppleret via opslag gennem citation sites og vha. en gennemgang af referencelister fra de primært fundne opgørelser.

I alt blev der fundet seks originalartikler og to abstracts om betydningen af tidsintervallet før stråleterapi, idet vi ekskluderede de opgørelser om brystkræft, hvori kemoterapi indgik som en del af behandlingen og dermed forlængede tidsforløbet før stråleterapi. Der foreligger herudover nogen litteratur om forløbet til postoperativ strålebehandling ved hoved/halskræft og et enkelt arbejde om tidsintervallet til postoperativ strålebehandling for ikkesmåcellet lungekræft (2). Disse behandlingsprincipper er ikke rutinemæssigt anvendt i Danmark og vil derfor ikke blive omtalt yderligere i nærværende arbejde. I forbindelse med diagnostik og behandling af kræftsygdomme vil der være et vist nødvendigt tidsforbrug til vurdering af biopsier, postoperativ sårheling og evt. yderligere udredning. I England var der i 1998 en national audit om ventetider i radioterapien med henblik på at vurdere kapacitetsproblemer. Der blev derfor udelukkende fokuseret på såkaldt elektiv ventetid, dvs. fra patienten er klar til strålebehandling, til den påbegyndes. Det er ikke muligt i de publicerede opgørelser om den prognostiske betydning af tidsforløbet at isolere den elektive (passive) ventetid, hvorfor der i stedet udelukkende er fokuseret på det samlede tidsinterval fra fx operation til postoperativ strålebehandling. I det følgende vil blive omtalt den eksisterende litteratur om betydningen af tidsforløbet fra operation til adjuverende strålebehandling ved bryst- og endometriekræft samt betydningen af intervallet fra diagnostisk biopsi ved hoved/halskræft, til primær strålebehandling påbegyndes.

Resultater

Interval fra brystbevarende operation til strålebehandling af brystkræft (Tabel 1 [se UFL 162/10, p. 1358, 6. marts 2000])

Brystbevarende operation med efterfølgende strålebehandling for brystkræft med små tumorer bliver foretaget i stigende omfang og med samme overlevelse som ved mastektomi (3). I 1985 blev der publiceret en opgørelse, hvor der for første gang blev fokuseret på betydningen af intervallet fra operationen til påbegyndelse af den adjuverende strålebehandling (4). I den opgørelse på 436 konsekutive patienter fandtes en signifikant forhøjet relativ risiko for lokoregionalt recidiv, hvis strålebehandlingen blev påbegyndt syv uger eller senere efter tumorektomi. I multivariant analyse forsvandt denne forskel. Patienterne var alle i stadium 1 og 2, og makroskopisk tumorfri efter operationen med en meget lille risiko for lokalt recidiv efter adjuverende strålebehandling. Således er der en femårs lokoregional kontrolrate på 93% med i alt kun 24 lokoregionale recidiver i opfølgningsperioden.

Der er efterfølgende publiceret flere arbejder, hvor tidsintervallet fra tumorektomi til strålebehandling for brystkræft er undersøgt (5, 6). Der er ikke i disse arbejder fundet nogen sammenhæng mellem tidsforløbet og lokal recidivrate eller sygdomsfri overlevelse. Alle opgørelserne er primært baseret på patienter diagnosticeret i stadium 1 og 2 og dermed patienter med en relativt lille recidivrisiko. Det største studium er fra Canada med mere end 2.400 patienter, men desværre er det indtil videre kun pupliceret i abstract-form med deraf manglende informationer og med kort opfølgning. Der er desværre en kort observationsperiode i flere af studierne, hvilket specielt for brystkræft mindsker styrken i undersøgelserne.

Der foreligger ingen opgørelser om betydningen af ventetid på stråleterapi for mastektomerede patienter fraset opgørelser, hvori kemoterapi i varierende form indgår som en væsentlig del af behandlingen. Disse opgørelser har alle til sigte at vurdere timing og rækkefølge af kombinationsbehandling med kemo- og radioterapi, og det er ikke derfra muligt at få et isoleret overblik over betydningen af tidsintervallet til stråleterapi.

Interval mellem hysterektomi og stråleterapi ved endometriekræft (Tabel 2 [se UFL 162/10, p. 1358, 6. marts 2000])

Blandt de gynækologiske kræftformer foreligger som ved hoved/halskræft opgørelser om betydning af tidsfaktoren efter påbegyndt stråleterapi for livmoderhalskræft, men der er ingen opgørelser om tidsforløbet før behandlingsstart. For endometriekræft er der ét enkelt arbejde om forsinkelse i diagnostik og behandling, hvori det konkluderes, at forsinkelse i diagnostik på op til et år og forsinkelse i behandling på op til fire måneder ikke har nogen betydning for overlevelsen. Med hensyn til det postoperative forløb er der et studium, der viser et signifikant fald i sygdomsspecifik overlevelse, når behandlingsintervallet fra hysterektomi til stråleterapi er større end seks uger (1), men når tidsintervallet bliver analyseret som en kontinuerlig variabel, fandtes det ikke at være en prognostisk faktor. Som ved brystkræft er der tale om adjuverende behandling, og i materialet er der således få lokalrecidiver og en høj femårs sygdomsfri overlevelse.

Interval fra diagnostisk biopsi til primær strålebehandling af hoved/halskræft (Tabel 3 [se UFL 162/10, p. 1359, 6. marts 2000])

Hoved/halskræft er oftest planocellulære karcinomer fra mundhule, svælg og strube med lav frekvens af fjernmetastaser. Behandlingen er derfor lokalbehandling med en lang dansk tradition for primær strålebehandling med efterfølgende kirurgi ved lokalrecidiv. Mange studier har vist, at når strålebehandling er påbegyndt, har tidsforløbet stor betydning, idet afbrydelse i eller forlængelse af behandlingen medfører nedsat lokoregional kontrol. Ligeledes er det vist, at et accelereret fraktioneringsforløb med fx seks ugentlige behandlinger i stedet for fem bedrer den lokoregionale kontrol og dermed overlevelsen.

Diagnosen stilles ved biopsi suppleret med billeddiagnostiske undersøgelser, der har til sigte at afklare tumorstørrelse og -spredning. Betydningen af tidsforløbet fra den diagnostiske biopsi til strålebehandlingen er undersøgt i én enkelt opgørelse om nasofaryngeal cancer (7), i én om larynxcancer (8) og i én om tonsilcancer (9). I de to først nævnte opgørelser fandtes ingen signifikant sammenhæng mellem tidsforløb og sygdomskontrol, selv om der for nasofaryngeal cancer var en tendens til kortere sygdomsfri overlevelse hos de lymfeknudepositive patienter, der ventede mere end 28 dage på behandling. Opgørelsen på patienter med tonsilcancer er endnu kun publiceret i abstract-form og derfor med mangelfulde informationer. Ved analyse af hele patientgruppen på 644 patienter var der ikke nogen sammenhæng mellem tidsintervallet og lokal kontrolrate, men blandt de patienter, der var primært strålebehandlet med en behandlet tumormargin på mere end 1 cm, fandtes et fald i lokal kontrolrate på 8% per fire ugers ventetid (9). De samme forfattere har tidligere udviklet en matematisk model om betydningen af ventetid på strålebehandling for lokal kontrolrate hos patienter med tonsilcancer, og ovennævnte opgørelse bruges som en bekræftelse på denne model (10). Den teoretiske model bygger på følgende antagelser: a) At tumorvækst er eksponentiel, b) at et prædetermineret radioterapiregime vil slå den samme fraktion af klonogene celler ihjel i en given tumor, uafhængigt af om behandlingen gives tidligt eller sent, c) og at det absolute antal celler, der overlever i en tumor, er bestemt af Poisson-statistik. På basis af tidligere publicerede arbejder om sammenhæng mellem T-kategori ved tonsilcancer og lokal kontrolrate samt tumorfordoblingstider for lungecancer estimeres der herefter et fald i lokal kontrolrate på 10% per måneds forsinkelse i strålebehandlingen for tonsilcancer. Hvorvidt denne teoretiske model er brugbar, er uvist, men modellen er ikke applicerbar i den kliniske beslutningsproces, før den er yderligere efterprøvet.

Med hensyn til det prædiagnostiske tidsforløb foreligger der et par danske opgørelser, hvor der ikke er fundet nogen sammenhæng mellem symptomvarigheden før diagnose og overlevelse.

Diskussion

Biologisk karakteriseres en kræftsvulst som en tumor i eksponentiel vækst med tendens til metastasering. Såvel tumors fordoblingstid som metastaseringsgrad varierer afhængigt af tumortype og -malignitet. For de fleste kræftsygdomme er der sammenhæng mellem tumorstørrelse og prognose, hvorfor der tilstræbes tidlig og hurtig behandling. I en oversigtsartikel om sammenhængen mellem forsinkelse i diagnostik og behandling af brystkræft og overlevelse fandtes, at en samlet forsinkelse på over 3-6 måneder havde en negativ prognostisk betydning.

Patienter med bryst- og endometriekræft behandles kirurgisk med resektion af tumor og er derfor principielt tumorfri, når den adjuverende strålebehandling påbegyndes. Der er således en stor del af disse patienter, der aldrig ville få recidiv, selv om strålebehandling blev udeladt. Det kan diskuteres, hvorvidt de negative studier har det nødvendige antal hændelser og dermed teststyrke til at detektere en eventuel negativ effekt af ventetid på recidivrisiko. Det vil være nødvendigt at undersøge ganske store patientpopulationer for at få tilstrækkelig teststyrke. På den anden side inkluderede den canadiske opgørelse 2.413 patienter, og med en årlig incidens af brystkræft i Danmark på ca. 3.200, hvoraf kun en mindre del behandles med brystbevarende operation og adjuverende strålebehandling, er klinisk relevante ventetider før adjuverende strålebehandling i Danmark formentlig uden betydning for overlevelsen.

For hoved/halskræft gives der primært kurativt intenderet strålebehandling til en kendt tumor, og det vil derfor ikke være nødvendigt med så store patientpopulationer for at få tilstrækkelig teststyrke, men de tre opgørelser vedrørende hoved/halskræft er fra forskellige lokalisationer, med forskellig prognose og med forskellige behandlingsregimer, hvilket muligvis kan forklare de forskellige konklusioner. Undersøgelsen på patienter med tonsilcancer viser, for patienter, der er radikalt strålebehandlet, en positiv sammenhæng mellem ventetid og lokalrecidivrate (9), og skaber dermed behov for yderligere viden. Undersøgelserne rummer alle mulighed for en lang række bias, hvilket synliggøres i opgørelsen på patienter med larynxcancer, hvor der i univariant analyse findes en bedre lokal kontrolrate ved længere ventetid (8). Såvel sygdomsrelaterede faktorer som patientrelaterede faktorer, fx alder, vil kunne påvirke tidsforløbet, og det kan ikke udelukkes, at nogle af disse skævheder forstærkes i perioder med kapacitetsproblemer.

Samlet foreligger der ganske få opgørelser, og de eksisterende opgørelser er alle præget af at være baseret på relativt små patientmaterialer, alle med relativt lavmaligne sygdomme, og for de sygdomsgrupper, der får adjuverende stråleterapi, få forventede lokalrecidiver. Samtidig er alle opgørelser retrospektive, da det vil være etisk uforsvarligt at lave prospektive, randomiserede undersøgelser på dette område, hvor ingen forventes at ville have positiv effekt af forlænget ventetid. Overlevelsen er det vigtigste mål i forbindelse med kvalitetsvurdering af kræftbehandling, men ikke det eneste. Morbiditet, angst og andre psykologiske stressfaktorer vil ofte forværres betydeligt i forbindelse et protraheret patientforløb med lang ventetid.

Konklusion

Det er ikke muligt ud fra den eksisterende litteratur at fastsætte maksimalt acceptable ventetider. Hvorvidt ventetider før strålebehandlig i en størrelsesorden som her beskrevet har klinisk betydning for overlevelsen, er fortsat uafklaret. Der foreligger som anført kun ganske få arbejder om emnet, og størstedelen er med en begrænset statistiskestyrke. Ud fra betragtninger om, at der logisk og biologisk må være en negativ effekt af ventetid ud over en vis ikke-definerbar tidsramme, må det, indtil der foreligger større valide undersøgelser, der kan danne baggrund for evidensbaserede beslutninger, konkluderes, at ventetid på strålebehandling fortsat skal søges gjort så kort som mulig. Det er nødvendigt med flere, gerne populationsbaserede, studier, hvor betydningen af ventetider undersøges. Ikke kun for på saglig vis at kunne vurdere behovet for strålekapacitet i landet, men også for at imødegå de psykosociale stressfaktorer, patienterne oplever i forbindelse med passiv ventetid.  

Reprints: Anni Ravnsbæk Jensen, afdeling for eksperimentel klinisk onkologi, Århus Kommunehospital, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.

Litteratur

1. Ahmad NR, Lanciano RM, Corn BW, Schultheiss T. Postoperative radiation therapy for surgically staged endometrial cancer: impact of time factors (overall treatment time and surgery-to-radiation interval) on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33: 837-42.

2. Amdur RJ, Parsons JT, Mendebhall WM, Million RR, Stringer SP, Cassisi NJ. Postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the head and neck: an analysis of treatment results and complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 25-36.

3. Nixon AJ, Troyan SL, Harris JR. Options in the local management of invasive breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23: 453-63.

4. Clarke DH, Le MG, Sarrazin D, Lacombe MJ, Fontaine F, Travagli JP et al. Analysis of local-regional relapses in patients with early breast cancers treated by excision and radiotherapy: experience of the Institut Gustave-Roussy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 137-45.

5. Nixon AJ, Recht A, Neuberg D, Connolly JL, Schnitt S, Abner A et al. The relation between the surgery-radiotherapy interval and treatment outcome in patients treated with breast-conserving surgery and radiation therapy without systemic therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994; 30: 17-21.

6. Vujovic O, Perera F, Dar AR, Stitt L, Yu E, Voruganti SM et al. Does delay in breast irradiation following conservative breast surgery in node-negative breast cancer patients have an impact on risk of recurrence? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 869-74.

7. Lee AW, Chan DK, Fowler JF, Poon YF, Law SC, Foo W et al. T1 nasopharyngeal carcinoma: the effect of waiting time on tumor control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 1111-7.

8. Barton MB, Morgan G, Smee R, Tiver KW, Hamilton C, Gebski V. Does waiting time affect the outcome of larynx cancer treated by radiotherapy? Radiother Oncol 1997; 44: 137-41.

9. O'Sullivan B, Mackillop WJ, Grice B, Goh C, Rothwell D. The influence of delay in the initation of definitive radiotherapy in carcinoma of the tonsillar region [Abstract]. Acta Oncol 1998; 323.

10. Mackillop WJ, Bates J, O`Sullivan B, Withers H. The effect of delay in treatment on local control by radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34: 243-50.  

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.

Antaget den 26. november 1999.

Kræftens Bekæmpelse, Dokumentationscenteret, og
Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, afdeling for eksperimentel klinisk onkologi.