Kronisk inflammatorisk tarmsygdom patogenetiske overvejelser og terapeutiske perspektiver
OVERSIGTSARTIKEL
Jørgen Rask Madsen
|
Resumé Kronisk inflammatorisk tarmsygdom anses at være en følge af uhensigtsmæssigt opregulerede immunreaktioner rettet mod tarmens mikroflora, men klinisk manifestation forudsætter både genetisk disposition og interaktion mellem immunapparatet og modulerende substanser i det omgivende miljø. Hvorvidt det inflammatoriske respons ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom er en normal reaktion på persisterende infektion, skyldes øget slimhindepermeabilitet for luminale antigener eller er konsekvensen af et dysreguleret immunrespons diskuteres stadig. De immunologiske og histopatologiske forandringer ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom kan delvis forklares af en ugunstig balance mellem pro- og antiinflammatoriske cytokiner, hvor Crohns sygdom er karakteriseret ved et T-hjælper-celle-1 (TH1)-respons og ulcerøs colitis ved et TH2-respons. Konventionel medicinsk behandling af kronisk inflammatorisk tarmsygdom er baseret på aminosalicylater og glukokortikoider, som har multiple virkninger i den inflammatoriske kaskade. Disse uspecifikke terapiformer søges erstattet af mere selektive behandlingsprincipper, som rettes mod specifikke patofysiologiske mål og virker centralt i den inflammatoriske proces. Immunneutralisering med kimæriske antitumornekrosefaktor alfa (TNFa)-antistoffer reducerer temporært svær steroidrefraktær kronisk inflammatorisk tarmsygdom og ikke mindst fistulerende Crohns sygdom, men både virkninger og bivirkninger på længere sigt er fortsat uafklarede. Rekombinante, humane TNFa-receptor-fusionsproteiner er muligvis lige så effektive og har potentielt færre bivirkninger. Dette gælder også kimæriske antistoffer mod fx interleukin-12 eller specifikke adhæsionsmolekyler som fx a4 integrin, medens behandling med interleukin-10 synes at være mindre effektiv. Mest lovende er NF-kB antisense-oligonukleotider, som nedregulerer ekspressionen af både proinflammatoriske cytokiner og specifikke adhæsionsmolekyler, og matrix-metalloproteinaseinhibitorer med aktivitet mod det TNFa-konverterende enzym. Hvorvidt det vil lykkes at opnå en vedvarende remission, som består også efter seponering af behandling, afhænger formentlig af, om ætiologien til kronisk inflammatorisk tarmsygdom opklares. |
Where is the wisdom we have lost
in knowledge?
Where is the knowledge we have lost in information?
TS Eliot
Den medicinske historie har vist, at der er en tæt vekselvirkning mellem kvalitetsforbedring i klinisk praksis og øget videnskabelig indsigt, men de seneste år har den kliniske forskning overvejende fokuseret på evidensbaserede, medicinske erfaringer. For at opnå væsentlige fremskridt i patientbehandlingen er definition af et patofysiologisk rationale for ny behandling imidlertid vigtigere end validering af selv nok så lovende empiriske data. Introduktionen af antibiotika i behandlingen af ulcus duodeni er ingen undtagelse fra denne regel, selv om det for kun få år siden forekom rationelt at inhibere en tvivlsomt øget syresekretion i ventriklen ved denne lidelse. Siden opklaringen af ulcus-sygdommens ætiopatogenese har de kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (KIT), ulcerøs colitis (UC) og Crohns sygdom (CS), overtaget rollen som gastroenterologiens største udfor-dring.
Patogenetiske overvejelser
Årsagen til KIT er fortsat
omstridt, selv om de fleste forskere hælder til teorien om, at patofysiologien
er en følge af uhensigtsmæssigt opregulerede immunreaktioner
rettet mod tarmens normale mikroflora (1). Sygdomsmanifestation forudsætter
imidlertid både en genetisk disposition og interaktion mellem immunapparatet
og modulerende substanser i det omgivende miljø (2).
|
Forkortelsesliste
|
Kliniske, epidemiologiske og dyreeksperimentelle undersøgelser tyder på, at der er en væsentlig genetisk indflydelse på udviklingen af KIT. Mellem 10 og 40% af patienterne med CS eller UC har familiemedlemmer med KIT, hvor risikoen er størst for førstegradsslægtninge (2, 3). Tvillinger har en yderligere øget risiko, og der er fundet en større konkordans for monozygote tvillinger med CD eller UC end for dizygote (4). Ved CS synes der at være genetisk definerede undergrupper af sygdommen, som tillader klassifikation af kliniske fænotyper efter alder ved diagnose, sygdomslokalisation og forløbsform. Endvidere har perinukleære antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (p-ANCA) og anti-Saccharomyces cerevisia-antistoffer (ASCA) sammen med genotypebestemmelse vist sig at kunne anvendes som serologiske markører for kliniske fænotyper ved KIT (5). Således er der fundet p-ANCA hos 60-70% af patienterne med UC, men kun hos 10-15% af patienterne med CS, medens ASCA findes hos 50-60% af patienterne med CS og kun 10-15% af dem med UC.
Genetiske undersøgelser udført det seneste årti har sandsynliggjort, at der er en sammenhæng mellem udvikling af KIT og polymorfier af HLA-haplotyper, fx HLA-DR2 ved CS og UC, HLA-DR1/DQw5 ved UC, interleukin-1-receptorantagonist (IL-1ra), tumornekrosefaktor-alfa (TNFa) og specifikke adhæsionsmolekuler som intracellulært adhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1). De loci, der har været i søgelyset, findes på kromosom 3, 6, 7, 12 og 16 (2). Resultaterne af eksperimenter med genetisk manipulerede knockout-mus og transgene rotter støtter teorien om, at gener på flere forskellige loci disponerer til CS (2, 6). Modulering eller fjernelse af et enkelt gen hos disse dyr kan enten inducere spontan colitis eller øge følsomheden for kemisk induceret colitis. I denne forbindelse er det interessant, at visse genetisk manipulerede mus er raske i et kimfrit miljø og først udvikler enterocolitis, når tarmen koloniseres af bakterier (1, 7). Disse observationer tyder på, at dyrene har mistet deres immunologiske tolerance over for tarmens normale mikroflora.
Tre principielt forskellige ætiopatogenetiske hypoteser diskuteres i øjeblikket: Det inflammatoriske respons kan opfattes som en konsekvens af 1) en normal reaktion på persisterende intestinal infektion, 2) en øget permeabilitet af slimhinden for luminale antigener eller 3) et dysreguleret immunrespons rettet mod ubikvitære antigener.
De infektiøse agentia, der er foreslået at kunne forårsage CS, er Mycobacterium paratuberculosis, paramyxovira og Listeria monocytogenes. De fleste undersøgelser har fokuseret på muligheden af mykobakteriel infektion, men det karakteristiske fund af granulomer uden central nekrose og en manglende påvisning af syrefaste baciller har dæmpet entusiasmen. Endvidere har serologiske og immunhistokemiske undersøgelser af sera fra patienter med CS vist overlappende resultater, og der er kun fundet positive signaler i op til 65% af tilfældene med den mere sensitive revers transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR)-teknik. Disse observationer udelukker dog ikke, at Mycobacterium paratuberculosis kan være årsagen til CS i enkelte tilfælde (2). Andre forskere har foreslået, at små, cytopatiske RNA-vira spiller en ætiologisk rolle og er årsagen til den diffuse granulomatøse vaskulit, der ses ved CS (8). Ved elektronmikroskopi af tarmvæv fra patienter med CS er der således fundet paramyxovirus-lignende partikler i relation til det vaskulære endotel, hvilket er foreneligt med tilstedeværelsen af mæslingevirus (9). Selv om påvisning af virus-RNA ved in situ-hybridisering og immunhistokemisk farvning for nukleokapsid støtter ovennævnte hypotese, har det ikke været muligt at påvise virus-RNA med PCR-teknik. Heller ikke den primære epidemiologiske evidens for, at vaccination mod mæslinger er en risikofaktor for CS, har kunnet konfirmeres (10, 11). Et nyligt publiceret arbejde har dog vist, at tidsmæssigt sammenfald af parotitisinfektion med mæslingevaccination i de første leveår er associeret med en statistisk signifikant, øget risiko for senere at udvikle CS (12). Også påvisningen af, at heriditære koagulopatier beskytter mod KIT (9), taler for, at vaskulære abnormiteter spiller en patogenetisk rolle. Ved UC er der fundet evidens for, at funktionelt abnorme Escherichia coli og bakterielle metabolitter har ætiologisk betydning. Således er der i colons lumen fundet høje koncentrationer af hydrogensulfid, som stammer fra anaerobe tarmbakterier. Hydrogensulfid er vist at hæmme metabolismen af butyrat i colonocytterne og dermed også deres energitilførsel.
En defekt barriere mellem tarmen og kredsløbet er foreslået at være årsag til en øget optagelse af antigener og proinflammatoriske molekyler fra tarmlumen. Eksperimentel evidens for denne hypotese blev givet af Hollander og medarbejdere (13), som i 1986 rapporterede øget permeabilitet af tyndtarmsslimhinden hos raske slægtninge til patienter med CS. Selv om resultaterne ikke umiddelbart kunne reproduceres, er der senere rapporteret øget tarmpermeabilitet hos enkelte asymptomatiske familiemedlemmer efter indtagelse af acetylsalicylsyre og hos tilsyneladende raske individer, før de fik kliniske symptomer på CS (2). Endvidere er der meddelt en række mere specifikke, funktionelle abnormiteter i mucosabarrieren, som omfatter: (1) nedsat sekretion af type 4-mucin samt ændret mucinstruktur og lektinbinding ved UC, (2) svækket mucosaforsvar hos mus, som mangler intestinal trefoil factor (trefoil peptide), (3) øget incidens af spontan colitis hos kimæriske mus, som er karakteriseret ved defekte tight junctions og (4) svær coloninflammation hos mus med genetisk betinget TGF (tumor growth factor)b-mangel eller dysfunktionelle adhæsionsmolekuler (cadherin) (2).
Et abnormt immunologisk respons over for ubikvitære antigener på grund af en defekt immunsuppression eller en abnorm epitelial præsentation af antigener kunne også være årsagen til KIT (1). Det er sandsynliggjort, at luminale faktorer medvirker til det abnorme immunologiske respons ved CS, medens et autoimmunrespons ikke kan udelukkes at være en kausal faktor ved UC. Både vævsskaden og den påfølgende heling synes at afspejle det komplekse samspil mellem de mange inflammatoriske mediatorer, som frigives fra aktiverede betændelsesceller i tarmvæggen, og de immunologiske og histopatologiske forandringer ved KIT kan delvis forklares af en ugunstig balance mellem pro- og antiinflammatoriske cytokiner.
CS er karakteriseret ved et overvejende T-hjælper-celle-1 (TH1)-respons (produktion af cytokinerne IL-2, TNFa, interferon-gamma (INFg) og komplement samt antistofmedieret cytotoksicitet), hvor TH1-lymfocytter i tarmslimhinden medierer det cellulære immunrespons og aktiveringen af makrofager. I patogenesestudier er betydningen af TH1-respons illustreret ved Powrie og medarbejderes (14) CD45Rbhi-rekonstitutionsmodel i scid-mus, hvor eksperimentel colitis fremkaldes ved overførsel af nævnte subpopulation af CD4+-T-celler og forebygges ved samtidig overførsel af CD45Rb10-CD4+-T-cellesubpopulationen. Indgift af monoklonalt anti-INFg-antistof til disse dyr forsinker udviklingen af colitis og reducerer incidensen eller svækker aktiviteten af svær sygdom efter henholdsvis immunneutralisering af TNFa med specifikke antistoffer og indgift af rekombinant IL-10. Omvendt er UC karakteriseret ved et TH2-respons (produktion af de antiinflammatoriske cytokiner IL-4, IL-10 og TGFb, de allergiske IL-5 m.fl., B-celle- og mast-celleaktivering, IgG1- og IgE-produktion samt eosinofili), hvor TH2-lymfocytter medierer hypersensitivitetsreaktioner og nedregulerer makrofager (2). De nævnte forhold tyder på, at CS og UC har forskellig patogenese, som hver især er genetisk bestemt (1).
Aktiveringen af makrofager og T-celler medfører en kaskade af begivenheder, der er medieret af proinflammatoriske cytokiner. En række sekundære inflammatoriske media-torer, fx frie iltradikaler, reaktive nitrogenforbindelser, matrix-metalloproteinaser, leukotriener og trombocytaktiverende faktor (PAF) fra granulocytter, makrofager, mastceller og myofibroblaster bidrager yderligere til at vedligeholde eller forstærke inflammationen i tarmen (2, 15, 16). Blandt de proinflammatoriske cytokiner anses IL-1b, TNFa, IL-8 og IFNg at være de vigtigste, medens TGFb, IL-4 og IL-10 omfatter de mest betydningsfulde immundæmpende, regulatoriske cytokiner (1, 2). En ugunstig balance mellem stimulerende og inhiberende faktorer kan vedligeholde den inflammatoriske proces. Fx vil mus, der mangler T-celle-receptorer, spontant kunne udvikle colitis, medens mus, der ikke producerer de regulatoriske cytokiner, TGFb eller IL-10, udvikler kronisk intestinal inflammation. Ved KIT er der en ændret balance mellem IL-1 og det normalt forekommende anticytokin, IL-1-receptor antagonist (IL-1ra), og der er i biopsier fra den inflammerede colon en ændret ratio mellem IL-1ra/IL-1, som er øget på grund af en genetisk betinget defekt i IL-1ra-produktionen (1). Mere klinisk relevant er imidlertid dokumentationen af insufficient opreguleret IL-10 i væv fra patienter med KIT (17).
Miljøfaktorer. Den genetiske disposition til KIT er afhængig af en række faktorer i det omgivende miljø. Incidensen af KIT ændres, når store befolkningsgrupper flytter til nye omgivelser, og genetisk disponerede forsøgsdyr udvikler ikke colitis i sterile omgivelser. Virkningen af tobaksrygning og i særdeleshed de modsatrettede effekter på CD og UC af rygning hører til de mest gådefulde sammenhænge mellem KIT og miljøfaktorer (2). Således er CD positivt korreleret med tobaksrygning, og rygeophør er lige så effektivt som steroidbehandling. Omvendt er UC negativt korreleret med tobaksrygning, og rygeophør er ofte den udløsende årsag til sygdomsdebut eller -recidiv. Dårligere dokumenterede risikofaktorer er p-piller, raffinerede kulhydrater, fiberfattig kost, antibiotika og non-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID), som alle er taget til indtægt for den stigende incidens af CS i industrilandene (1, 2).
Tabel 1 (se UFL 162/10, p. 1363, 6. marts 2000) illustrerer den formodede trinvise patogenetiske udvikling af KIT fra den initierende begivenhed til klinisk manifest sygdom (1). Det er væsentligt at skelne mellem de faktorer, som initierer sygdommen, og de faktorer, som vedligeholder den, fordi det er teoretisk muligt at intervenere farmakologisk på samtlige udviklingstrin. Både et infektiøst agens (fx banal gastroenterit) og et barrierenedbrydende stof (fx NSAID) vil kunne starte processen, som hos disponerede individer medfører et forstærket inflammatorisk respons, vævsdestruktion og de velkendte kliniske symptomer i form af diaré, blødning, smerter og vægttab. Adhererende og/eller translokerende bakterier og deres stofskifteprodukter (formyl-metionyl-leukin-phenylalanin, lipopolysakkarider og peptidoglykan-polysakkarider) såvel som antigener fra fødemidler, der penetrerer slimhinden, vil kunne aktivere inflammatoriske celler og enterocytter, der reagerer med at syntetisere bl.a. cytokiner, arakidonsyremetabolitter (tromboxaner (TX), leukotriener (LT)), trombocytaktiverende faktor (PAF), frie iltradikaler og nitrogenoxid (NO) (1, 16, 18).
Terapeutiske perspektiver
De nye strategier for behandling af KIT er rettet mod specifikke patofysiologiske mål (se Fig. 1 [se UFL 162/10, p. 1363, 6. marts 2000]) i tarmlumen (antibiotika, probiotika og præbiotika), overfladeepitelet (kortkædede fedtsyrer, trefoil peptides), kar (heparin) og nerver (lokalanæstetika) samt infiltrerende leukocytter i tarmvæggen (se Tabel 2 [se UFL 162/10, p. 1363, 6. marts 2000]), der søges elimineret ved at reducere antallet (leukocytafærese, knoglemarvstransplantation, anti-adhæsionsmolekule-antistoffer), aktiveringen (nukleær transkriptionsfaktor-kB (NF-gB) antisense-oligonukleotider) eller cytokiner (anti-TNa-antistoffer) og andre inflammatoriske mediatorer som inducerbar nitrogenoxid-syntase (iNOS) og cyklooxygenase-2 (COX-2) inhibitorer, LT samt tromboksan (TX)-synteseinhibitorer og receptorantagonister, antioksidanter og fiskeolier) (16, 18).
Konventionel medikamentel behandling af patienter med KIT er baseret på aminosalicylater (mesalazin, sulfasalazin) og glukokortikoider. Disse medikamenter reducerer abnormt øgede koncentrationer af en række indbyrdes uafhængige, inflammatoriske mediatorer, og deres kliniske effekt er formentlig betinget af multiple virkninger i den inflammatoriske kaskade, men de er også behæftede med alvorlige bivirkninger og har ofte utilstrækkelig effekt (18). De uspecifikke terapiformer søges derfor erstattet af mere selektive behandlingsprincipper, som virker centralt i den inflammatoriske proces. De nye lægemidler, der er under udvikling, omfatter konventionelle farmaka, receptorantagonister/agonister, enzyminhibitorer, biologiske produkter (monoklonale antistoffer, kimæriske toksiner, antisense-oligonukleotider, receptor-ligand-opløselige receptorer) og genterapi (18).
Forsøg på selektiv medikamentel behandling af KIT blev indledt for ca. ti år siden med kliniske afprøvninger af antileukotrieners (inhibitorer af 5-lipoxygenase (5-LO) og 5-LO-aktiverende proteins (FLAP)) kurative og recidivprofylaktiske effekter (15, 18). Antiinflammatoriske stoffer som zileuton og MK-0591 inhiberede selektivt ét af arakidon-syre-metabolismens mest toksiske slutprodukter, LTB4, men selv om 70-95% af syntesen blev hæmmet, var den kliniske effekt i bedste fald som aminosalicylaternes, hvorfor en videreudvikling til markedsføring blev opgivet. Det var derfor overraskende, at specifik immunneutralisering med et humaniseret murint (25% mus, 75% humant) kimærisk antistof, cA2 (Remicade), som er et monoklonalt antistof af IgG1-typen og specifikt for TNFa, viste sig at være i stand til, i det mindste temporært, at reducere sygdomsaktiviteten ved både svær, steroidrefraktær CS (19) og fistulerende CS (20). Et andet kimærisk anti-TNFa-antistof (CDP-571), som er et monoklonalt antistof af IgG4-typen og mere end 95% humaniseret, er også vist at have klinisk effekt ved både CS (21) og UC (22). CDP-571 aktiverer ikke komplement og lyserer i ringere omfang end cA2 celler med membranbundet TNFa, hvorfor antistof- og komplementmedieret cytotoksicitet muligvis har mindre betydning for den kliniske effekt end neutralisering af cirkulerende TNFa, men den biologiske mekanisme er endnu ikke endeligt afklaret (23). Ligeledes er de kliniske virkninger og bivirkninger på længere sigt uafklarede. Gentagen behandling med Remicade inducerer humane antikimæriske antistoffer (HACA) hos omkring 10% af patienterne, hvilket må antages at kompromittere den biologiske og kliniske effekt. Etanercept (Enbrel) er et humant, rekombinant fusionsprotein, som består af det ekstracellulære ligand (TNFa)-bindende domæne af p75-TNFa-receptoren (TNF-R p75) og humant IgG1 og konkurrerer med cytokinets binding til den ene af de biologisk aktive TNFa-receptorer. Etanercept kan eventuelt vise sig at være lige så effektivt ved KIT som ved reumatoid arthritis og inducerer ikke HACA, ligesom den kortere virkningsvarighed muliggør en sikrere terapistyring (24). Etanercept har derfor potentielt færre bivirkninger, men proteinet blokerer kun TNF-R p75 og ikke den receptor (TNF-R p55), hvortil de terapeutisk set umiddelbart mest relevante biologiske aktiviteter er knyttet herunder blandt andre opreguleringen af specifikke adhæsionsmolekyler og apoptose (programmeret celledød) (23).
Andre proinflammatoriske cytokiner, fx IL-12, og specifikke adhæsionsmolekuler, fx intracellulært adhæsionsmolekule-1 (ICAM-1) og a4-integrin, der medierer leukocytternes migration gennnem det vaskulære endotel i tarmen, samt frie iltradikaler, fx superoxidanionen, er ligeledes nærliggende terapimål. Humaniserede, kimæriske antistoffer mod IL-12 og a4-integrin (Antegren) afprøves p.t. i klinisk kontrollerede undersøgelser, medens det antiinflammatoriske cytokin IL-10 allerede er vist at være virksomt ved CS, om end tilsyneladende mindre effektivt end anti-TNFa-antistoffer.
Ovennævnte potentielle lægemidler virker direkte på de proteiner, som antages at spille en væsentlig rolle i sygdomspatogenesen, hvorimod antisense-oligonukleotider virker på deres syntese. Inhibering af NF-kB er særlig lovende, fordi denne transkriptionsfaktor regulerer ekspressionen af både proinflammatoriske cytokiner og specifikke adhæsionsmolekyler, og fordi den velkendte gunstige effekt af mesalazin og kortikosteroider delvis kan tilskrives en hæmning af NF-kB. Et p65-antisense-oligonukleotid, som er komplementært til NF-kB's p65 subunit og er vist at nedregulere TNFa, IL-1 og IL-6-in vitro-produktionen mere effektivt end glukokortikoider, afprøves nu som topisk behandling ved proctitis (25), medens en ICAM-1-antisense-oligonukleotidinhibitor (ISIS 2302) i fase-1 og 2-undersøgelser allerede har vist sig i stand til at vedligeholde remission ved CS. Som illustreret i Fig. 2 (se UFL 162/10, p. 1365, 6. marts 2000) vil ikke blot antisense-DNA, men også selektive fosfodiesteraseinhibitorer og matrix-metalloproteinaseinhibitorer, fx TNFa-konverterende enzym (TACE), kunne hæmme henholdsvis aktiveringen og processeringen af NF-kB og dermed også aktiveringen af proinflammatorisk TNFa (23). Sidstnævnte strategier for immunologisk intervention er muligvis mere effektive end anti-TNFa-antistoffer og har lige som etanerecept potentielt færre bivirkninger. Endnu er det imidlertid ikke lykkedes medikamentelt at fremkalde en klinisk effekt, som består efter seponering af behandling. Hvorvidt dette vil lykkes fremover er formentlig afhængigt af, at ætiologien til KIT opklares. De beskrevne biologiske behandlingsprincipper vil dog utvivlsomt kunne tilbyde patienter med svær, steroidrefraktær KIT en øget livskvalitet.
Summary
Jørgen Rask Madsen:
Chronic inflammatory bowel disease
current concepts of pathogenesis and therapeutic perspectives.
Ugeskr Læger 2000; 162: 1361-6.
Chronic inflammatory bowel disease (IBD) is considered to be a consequence of inappropriate upregulation of immune reactions evoked by the colonic microflora. Abnormalities observed in IBD may be explained, at least in part, by an unfavourable balance between pro- and anti-inflammatory cytokines. Conventional drug treatment of IBD may soon be replaced by more selective inhibitors that act centrally in the inflammatory process. Immunoneutralisation with chimeric anti-tumour necrosis factor-alpha (TNFa) antibodies reduces treatment refractory IBD, including fistular Chrons' disease, but recombinant human TNFa-receptor fusion proteins may be equally effective with potentially fewer side effects. This view also applies to chimeric antibodies directed against cytokines or adhesion molecules. Potentially more promising are antisense oligonucleotides and matrix-metalloproteinase inhibitors. Whether sustained remission can be achieved probably depends on successful unravelling of the aetiology of IBD.
Reprints: Jørgen Rask Madsen, medicinsk gastroenterologisk afdeling C-108, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.
Litteratur
1. Sartor RB. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol Clin North Am 1995; 24: 475-508.
2. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115: 182-205.
3. Orholm M, Munkholm P, Langholz E, Nielsen OH, Sørensen TIA, Binder V. Familial occurrence of inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1991; 324: 84-8.
4. Tysk C, Lindberg E, Järnerot G, Floderus-Myrhed B,. Ulcerative colitis and Crohn's disease in unselected population of monozygotic and dizygotic twins: a study of heritability and the influence of smoking. Gut 1988; 29: 990-6.
5. Yang H, Rotter JI, Toyoda H, Landers C, Tyan D, McElree CK et al. Ulcerative colitis: a genetically heterogenous disorder defined by genetic (HLA class II) and subclinical (antineutrophil cytoplasmatic antibodies) markers. J Clin Invest 1993; 92: 1080-4.
6. Elson CO, Sartor RB, Tennyson GS, Riddell RH. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995; 109: 1344-67.
7. Rath HC, Herfarth HH, Ikeda JS, Grenther WB, Hamm TE, Balish E et al. Normal luminal bacteria, especially bacteroides species, mediate chronic colitis, gastritis, and arthritis in HLA-B27/human 2 microglobulin transgenic rats. J Clin Invest 1996; 98: 945-53.
8. Wakefield AJ, Sankey EA, Dhillon AP, Sawyers AM, More L, Sim R et al. Granulomatous vasculitis in Crohn's disease. Gastroenterology 1991; 100: 1279-67.
9. Wakefield AJ, Pittilo RM, Sim R, Cosby SL, Stephensen JR, Dhillon AP et al. Evidence of persistent measles virus infection in Crohn's disease. J Med Virol 1993; 39: 345-53.
10. Ekbom A, Wakefield AJ, Zack M, Adami HO. Perinatal measles infection and subsequent Crohn's disease. Lancet 1994; 344: 508-10.
11. Thompson NP, Montgomery SM, Pounder RE, Wakefield AJ. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease? Lancet 1995; 345: 1071-4.
12. Montgomery SM, Morris DL, Pounder RE, Wakefield AJ. Paramyxovirus infections in childhood and subsequent inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1999; 116: 796-803.
13. Hollander D, Vadheim C, Brettholz E, Pettersen GM, Delahunty T, Rotter JI. Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. Ann Intern Med 1986; 105: 883-5.
14. Powrie F, Leach MW, Mauze S, Menon S, Caddle LB, Coffman RL. Inhibition of Th1 responses prevents inflammatory bowel disease in scid mice reconstituted with CD45RBhi CD4+ T cells. Immunity 1994; 1: 553-62.
15. Lauritsen K, Laursen LS, Bukhave K, Rask-Madsen J. Inflammatory intermediaries in inflammatory bowel disease. Int J Colorectal Dis 1989; 4: 75-90.
16. Simmonds NJ, Rampton DS. Inflammatory bowel disease a radical view. Gut 1993; 34: 865-8.
17. Van Deventer SJ, Elson CO, Fedorak RN. Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn's disease. Gastroenterology 1997; 113: 383-9.
18. Rask-Madsen J. Review in depth: medical treatment of ulcerative colitis. From basic science to future medical options for treatment of ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 864-71.
19. D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chalmers D, Kothe C, Baert F et al. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: a European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 1029-34.
20. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, Van Hogezand RA et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340; 1398-405.
21. Stack WA, Mann SD, Roy AJ et al. Randomised controlled trial of CDP571 antibody to tumour necrosis factor-alpha in Crohn's disease. Lancet 1997; 349: 521-4.
22. Evans RC, Clarke L, Heath P, Stephens S, Morris AI, Rhodes JM. Treatment of ulcerative colitis with an engineered human anti-TNFalpha antibody CDP571. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 1031-5.
23. VanHogezand RA, Verspaget HW. The future role of anti-tumour necrosis factor-a products in the treatment of Crohn's disease. Drugs 1998; 56: 299-305.
24. Jarvis B, Faulds D. Etanercept: a review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999; 57: 945-6.
25. Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W. Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kB abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2: 998-1004.
Antaget den 13. september 1999.
Amtssygehuset i Herlev, medicinsk
gastroenterologisk afdeling C.
6. marts 2000 nr. 10
| Kronisk inflammatorisk tarmsygdom – patogenetiske overvejelser og terapeutiske perspektiver. | 1361 |
